gasdermin Attivatori

I comuni attivatori della gasdermina includono, ma non solo, la capsaicina CAS 404-86-4, il sale sodico di nigericina CAS 28643-80-3, l'alameticina (U-22324) CAS 27061-78-5, la ionomicina CAS 56092-82-1 e il PMA CAS 16561-29-8.

La serie di composti chimici identificati come attivatori della gasdermina opera attraverso meccanismi biochimici diversi ma interconnessi per amplificare l'attività funzionale della proteina. La capsaicina e la nigericina, ad esempio, interagiscono direttamente con il recettore transiente del potenziale vanilloide 1 (TRPV1) e alterano l'omeostasi del potassio, rispettivamente, portando all'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. L'attivazione dell'inflammasoma è un passo fondamentale per il clivaggio e la successiva attivazione della gasdermina D, che potenzia la sua attività di formazione dei pori, fondamentale per processi come la piroptosi. Altri composti come l'alameticina e la ionomicina, che funzionano come ionofori, interrompono i gradienti ionici cellulari, un disturbo che può portare all'attivazione indiretta delle proteine della gasdermina a causa dell'aumento della richiesta cellulare di formazione di pori per mantenere l'omeostasi.

A influenzare ulteriormente l'attività della gasdermina sono agenti come il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA), che attiva la proteina chinasi C (PKC), e l'ATP, che segnala attraverso il recettore P2X7, entrambi i quali modulano l'assemblaggio e la funzione dell'inflammasoma NLRP3 con effetti a valle sulla gasdermina D. Inoltre, gli agenti che alterano il citoscheletro dell'actina, la diidrocitocalasina B e la citalasina D, possono portare a un aumento compensativo della formazione dei pori mediata dalla gasdermina, in quanto la cellula cerca di regolare la propria struttura e integrità. Composti come i flavonoidi e la brefeldina A, anche se con effetti cellulari più ampi, partecipano a questa rete di regolazione influenzando le vie che possono portare all'attivazione delle proteine della gasdermina, sia attraverso una segnalazione inibitoria che innesca vie di compensazione, sia inducendo risposte cellulari di stress che richiedono l'attività della gasdermina.