ERp72 Attivatori

I comuni attivatori di ERp72 includono, a titolo esemplificativo e non esaustivo, la tapsigargina CAS 67526-95-8, la tunicamicina CAS 11089-65-9, la brefeldina A CAS 20350-15-6, il 2-deossi-D-glucosio CAS 154-17-6 e il (meta)arsenito di sodio CAS 7784-46-5.

Gli attivatori di ERp72 comprendono una vasta gamma di composti in grado di indurre o potenziare l'attività funzionale di ERp72, una proteina che svolge un ruolo chiave nella risposta del reticolo endoplasmatico allo stress e alla relativa risposta alle proteine dispiegate (UPR). Ad esempio, la tapsigargina aumenta i livelli di calcio intracellulare inibendo la sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA), che provoca lo stress del reticolo endoplasmatico e successivamente aumenta l'attività di ERp72 per contrastare gli effetti dannosi della deplezione di calcio sul ripiegamento delle proteine. La tunicamicina, inibendo la glicosilazione N-linked, esercita uno stress simile sull'ER, che si traduce in un'upregulation e in una maggiore attività di ERp72 nel tentativo di contrastare l'accumulo di glicoproteine mal ripiegate. Altri composti, come la brefeldina A, il ditiotreitolo (DTT) e il 2-deossi-D-glucosio, esercitano i loro effetti attraverso meccanismi diversi, ma convergono sul risultato comune di promuovere lo stress dell'ER. La brefeldina A interrompe il trasporto di proteine tra l'ER e l'apparato di Golgi, il DTT interferisce con la formazione di legami disolfuro nell'ER e il 2-Deossi-D-glucosio inibisce la corretta glicosilazione: tutto ciò aumenta la richiesta di attività chaperoniche di ERp72 quando la cellula cerca di ripristinare l'omeostasi. Gli inibitori del proteasoma come MG132 causano l'accumulo di proteine mal ripiegate all'interno dell'ER, che possono sovraccaricare il macchinario di ripiegamento delle proteine, portando a un aumento dell'attività di ERp72, che lavora per ripiegare o degradare queste proteine mal ripiegate. I fattori di stress metallici, come l'arsenito e il cloruro di cadmio, provocano rispettivamente stress ossidativo e alterazione dell'omeostasi del calcio, entrambi fattori che richiedono un maggiore coinvolgimento di ERp72 nella gestione del ripiegamento delle proteine.

L'attività di ERp72 è potenziata anche da sostanze chimiche che influenzano la via di degradazione delle proteine. Ad esempio, l'eisarestatina I inibisce la degradazione associata all'ER (ERAD), determinando un aumento del carico di proteine mal ripiegate all'interno dell'ER e una conseguente upregulation dell'attività di ERp72 per gestire questo carico proteico. Analogamente, la geldanamicina si lega all'Hsp90, uno chaperone che, se inibito, può causare un accumulo di proteine dispiegate, rendendo indirettamente necessario un aumento della funzione di ERp72. Anche la capacità della clorochina di alterare l'ambiente ER modificando i livelli di pH contribuisce al misfolding delle proteine, aumentando la richiesta di capacità di ripiegamento di ERp72. Ognuno di questi composti, grazie al loro impatto unico sulle funzioni cellulari e molecolari, contribuisce in ultima analisi a potenziare il ruolo di ERp72 nel mantenimento dell'omeostasi proteica all'interno del reticolo endoplasmatico.