CPN reg Inibitori

I comuni inibitori della CPN reg includono, a titolo esemplificativo, l'Alsterpaullone CAS 237430-03-4, la Tapsigargina CAS 67526-95-8, la Tunicamicina CAS 11089-65-9, l'Eeyarestatina I CAS 412960-54-4 e il Bortezomib CAS 179324-69-7.

Gli inibitori chimici della CPN reg possono interrompere la sua funzione attraverso vari meccanismi, ognuno dei quali mira a diversi aspetti dei processi cellulari in cui la CPN reg è coinvolta. L'alsterpaullone, prendendo di mira le chinasi ciclina-dipendenti, può inibire la CPN reg interferendo con la regolazione del ciclo cellulare e, di conseguenza, con i requisiti di ripiegamento della proteina che si intensificano durante la divisione cellulare. La tunicamicina, invece, ostacola la glicosilazione N-linked, determinando un accumulo di glicoproteine mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico (ER). Questo accumulo crea un carico che la CPN reg, nonostante le sue capacità di chaperoning, non riesce a gestire in modo efficiente a causa dell'aumento del volume e della complessità delle proteine mal ripiegate.

La tapigargina e l'acido ciclopiazonico alterano l'omeostasi del calcio all'interno dell'ER inibendo la pompa Ca2+-ATPasi del sarco/reticolo endoplasmatico (SERCA). Poiché l'attività della CPN reg è sensibile ai livelli di calcio, l'interruzione causata da queste sostanze chimiche può compromettere la sua capacità di assistere il corretto ripiegamento delle proteine. In modo simile, Salubrinal e Guanabenz prolungano lo stato di fosforilazione del fattore di iniziazione della traduzione eucariotica 2 alfa (eIF2α), che può portare a una risposta esagerata allo stress nella cellula. Il sovraccarico di risposte allo stress può sovraccaricare la capacità funzionale di CPN reg, portando alla sua inibizione. Eeyarestatin I interrompe la via di degradazione associata all'ER (ERAD) inibendo la p97 ATPasi e gli enzimi deubiquitinanti associati. Poiché la CPN reg è associata alla via ERAD per l'elaborazione delle proteine mal ripiegate, l'inibizione da parte di Eeyarestatin I può portare a un eccesso di proteine che richiedono un ripiegamento, mettendo così a dura prova le capacità di CPN reg. Inoltre, Bortezomib e MG-132, entrambi inibitori del proteasoma, impediscono la degradazione delle proteine ubiquitinate, provocandone l'accumulo all'interno della cellula. Questo accumulo di proteine destinate alla degradazione aumenta la richiesta di assistenza al CPN reg per il ripiegamento delle proteine, il che può portare alla sua inibizione a causa dell'enorme volume di proteine che necessitano di attenzione. Infine, la Pifitrina-μ e la Geldanamicina inibiscono i chaperoni molecolari HSP70 e HSP90, rispettivamente. Poiché questi chaperoni lavorano insieme a CPN reg per gestire il ripiegamento delle proteine, la loro inibizione compromette indirettamente la capacità di CPN reg di mantenere la proteostasi cellulare, aumentando il pool di proteine mal ripiegate che CPN reg aiuterebbe altrimenti a gestire.