ASB-1 Attivatori

I comuni attivatori di ASB-1 includono, ma non solo, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, inibitore dell'ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, inibitore di JNK XVI CAS 1410880-22-6 e Wnt-C59 CAS 1243243-89-1.

Gli attivatori ASB-1 funzionano modulando il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), un percorso critico che gestisce il turnover delle proteine nelle cellule. Composti come MG132, Lactacystin e Bortezomib agiscono come inibitori del proteasoma, il che porta all'accumulo di proteine ubiquitinate. Questo accumulo può migliorare l'attività funzionale di ASB-1, poiché l'attività di E3 ligasi della proteina diventa più cruciale quando ci sono più substrati da elaborare. La maggiore presenza di queste proteine ubiquitinate può segnalare indirettamente la necessità di una maggiore attività di ASB-1 per mantenere la proteostasi cellulare. In questo contesto, il ruolo di ASB-1 è essenziale per la degradazione mirata delle proteine e la presenza di questi inibitori rende necessario un aumento funzionale di ASB-1 per far fronte all'aumento del carico di proteine destinate alla degradazione.

Analogamente, composti come PYR-41, IU1, P22077 e MLN4924 sono inibitori che agiscono su diversi enzimi coinvolti nella via dell'UPS, come gli enzimi attivatori dell'ubiquitina (E1) e gli enzimi deubiquitinanti (DUB). Inibendo questi enzimi, causano un aumento delle proteine ubiquitinate che, come nel caso degli inibitori del proteasoma, potrebbe segnalare la necessità di una maggiore attività di ASB-1. Ad esempio, IU1 inibisce USP14, che altrimenti rimuoverebbe l'ubiquitina dalle proteine, stabilizzando così le proteine coniugate con l'ubiquitina e rendendo indirettamente necessario un aumento dell'attività delle ligasi dell'ubiquitina come ASB-1. L'intricato equilibrio tra ubiquitinazione e deubiquitinazione è mantenuto da una rete di enzimi e l'interruzione causata da questi inibitori può portare a uno stato cellulare in cui la funzione di ASB-1 è indirettamente potenziata per ristabilire l'omeostasi. L'inibizione dell'enzima attivatore NEDD8 da parte di MLN4924 è particolarmente significativa in quanto altera lo stato di neddilazione delle ligasi Cullin-RING, influenzando indirettamente il panorama dell'ubiquitinazione e potenziando l'attività funzionale di ASB-1.