Aldehyde Dehydrogenase Inibitori

I comuni inibitori dell'aldeide deidrogenasi includono, a titolo esemplificativo e non esaustivo, il disulfiram CAS 97-77-8, la cianammide CAS 420-04-2, la daidzina CAS 552-66-9, la tricloroacetaldeide-13C2 CAS 302-17-0 e il furazolidone CAS 67-45-8.

Gli inibitori chimici dell'aldeide deidrogenasi utilizzano diversi meccanismi per impedire la capacità dell'enzima di catalizzare l'ossidazione dei composti aldeidici. Il disulfiram agisce legandosi irreversibilmente allo ione rame dell'enzima, un componente cruciale per la sua attività catalitica, disabilitando così il processo di ossidazione delle aldeidi in acidi. Analogamente, la cianamide ostacola l'aldeide deidrogenasi formando un addotto tiocarbamoilico con un residuo di cisteina nel sito attivo, che ostacola la catalisi dei substrati aldeidici. La coprina si metabolizza in 1-aminociclopropanolo, che interagisce con il cofattore NAD+ dell'enzima, creando un addotto stabile che blocca efficacemente il sito attivo. Questo blocco impedisce l'ossidazione delle aldeidi, disattivando essenzialmente la funzione dell'enzima.

La daidzina presenta un modello di inibizione selettiva, mirando all'aldeide deidrogenasi 2 legandosi direttamente al sito attivo dell'enzima, impedendo così il metabolismo degli alcoli in aldeidi. Il cloralio idrato, quando viene metabolizzato, produce composti che si legano al sito attivo o modificano i residui di cisteina essenziali per l'attività dell'enzima. La benzaldeide agisce come inibitore competitivo, imitando la struttura dei substrati naturali e occupando il sito attivo, impedendo all'enzima di elaborare altre aldeidi. La 4-dietilamminobenzaldeide forma una base di Schiff con un residuo di lisina del sito attivo, che ostacola la normale attività catalitica sui substrati aldeidici. Concentrazioni elevate di acetaldeide possono saturare l'aldeide deidrogenasi, limitando la sua capacità di metabolizzare altri substrati in modo efficiente. Il furazolidone e il metilgliossale interferiscono rispettivamente con il cofattore NAD+ o con i residui del sito attivo dell'enzima, interrompendo la normale interazione con i substrati aldeidici e inibendo così l'attività enzimatica. L'omeprazolo e il gossipolo inibiscono l'enzima attraverso meccanismi diversi; il primo inattiva l'aldeide deidrogenasi formando un legame disolfuro con i residui di cisteina, mentre il secondo si lega al sito di legame del NAD+, ostacolando la rigenerazione del cofattore e la successiva ossidazione delle aldeidi.