Inhibiteurs ZNRF1

Les inhibiteurs courants de ZNRF1 comprennent notamment le SB-216763 CAS 280744-09-4, le Lithium CAS 7439-93-2, l'inhibiteur IX de GSK-3 CAS 667463-62-9, l'inhibiteur XVI de GSK-3 CAS 252917-06-9 et l'Indirubine-3'-monoxime CAS 160807-49-8.

Les inhibiteurs chimiques de ZNRF1 agissent en modulant l'activité des enzymes qui phosphorylent les protéines interagissant avec cette ubiquitine ligase. Par exemple, les inhibiteurs de GSK-3 tels que SB-216763, LiCl, BIO, CHIR99021, Indirubin-3'-monoxime, TWS119, AR-A014418, Tideglusib et AZD1080 peuvent inhiber la phosphorylation de substrats qui peuvent jouer un rôle dans la fonction de ZNRF1. En empêchant l'ajout de groupes phosphates à ces substrats, les inhibiteurs peuvent modifier l'interaction entre ZNRF1 et ses substrats. La GSK-3 est connue pour cibler diverses protéines à phosphoryler, qui peuvent alors interagir avec ZNRF1, ce qui affecte sa capacité à marquer ces protéines avec de l'ubiquitine. Sans les signaux de phosphorylation appropriés, les cibles habituelles de ZNRF1 peuvent ne pas être correctement reconnues, ce qui entraîne une diminution de l'ubiquitination médiée par ZNRF1.

D'autre part, les inhibiteurs d'HDAC tels que l'acide valproïque, la trichostatine A et le vorinostat ont un mécanisme d'action différent. Ils n'inhibent pas directement l'activité kinase mais modifient l'état d'acétylation des protéines. La modification de l'acétylation peut influencer les interactions protéine-protéine qui sont cruciales pour la fonction de ZNRF1. Les protéines qui sont normalement ubiquitinées par ZNRF1 peuvent avoir des profils d'acétylation modifiés, ce qui peut affecter la façon dont ZNRF1 reconnaît et traite ces substrats. En modifiant le paysage d'acétylation de ces protéines, les inhibiteurs d'HDAC peuvent perturber la fonction normale de ZNRF1, ce qui entraîne une réduction de l'ubiquitination de ses cibles. Cette modulation de l'acétylation des protéines constitue un moyen indirect de réguler l'activité de ZNRF1 sans entrer directement en compétition avec sa liaison au substrat ou son activité d'ubiquitine ligase.