Inhibiteurs USP41

Les inhibiteurs USP41 courants comprennent, entre autres, la trichostatine A CAS 58880-19-6, la chloroquine CAS 54-05-7, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le bortézomib CAS 179324-69-7 et l'eeyarestatine I CAS 412960-54-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'USP41 utilisent une variété de mécanismes pour influencer sa fonction dans les processus cellulaires. La trichostatine A, un inhibiteur connu de l'histone désacétylase, augmente l'acétylation des histones, ce qui peut entraîner des modifications de la structure de la chromatine. Ces altérations ont des effets en aval sur l'accessibilité de l'ADN, ce qui peut inhiber l'activité de l'USP41 en modifiant son interaction avec la chromatine ou ses protéines substrats. La chloroquine, en augmentant le pH des lysosomes, interfère avec les voies de dégradation telles que l'autophagie. La perturbation de ces voies peut affecter le renouvellement ou le recyclage de l'USP41, conduisant finalement à son inhibition fonctionnelle. Le MG132 et le bortézomib sont des inhibiteurs du protéasome qui provoquent une accumulation de protéines polyubiquitinées. Cette saturation du système ubiquitine-protéasome peut entraver la capacité de l'USP41 à se lier à ses substrats et à les traiter, ce qui est essentiel pour son activité de désubiquitination.

D'autres composés, tels que l'Eeyarestatin I, interfèrent avec la voie de dégradation associée au réticulum endoplasmique en inhibant l'ATPase p97, ce qui conduit à une accumulation de protéines mal repliées dans le RE qui peut affecter la fonction de l'USP41. La lactacystine et l'époxomicine, deux inhibiteurs du protéasome, entraînent une accumulation de protéines ubiquitinées. Cette accumulation peut entrer en compétition avec l'USP41 ou la saturer, réduisant ainsi son efficacité. Le fulvestrant, en ciblant les récepteurs d'œstrogènes pour la dégradation protéasomique, peut indirectement inhiber l'USP41 en occupant le protéasome et en limitant l'accès de l'USP41 à ses substrats. La Withaferin A se lie à l'activité protéasomique et l'inhibe, ce qui peut entraîner une accumulation de protéines dont la désubiquitination nécessite normalement l'USP41. L'O-Phénanthroline, un chélateur d'ions métalliques, bien qu'il n'inhibe pas directement l'USP41, peut affecter diverses enzymes dépendantes des métaux et des voies cellulaires qui influencent indirectement l'activité de l'USP41. Enfin, le MLN4924 et l'acide ginkgolique agissent en amont en inhibant respectivement l'enzyme activatrice de NEDD8 et l'enzyme activatrice de SUMO, affectant le renouvellement des chaînes d'ubiquitine et les processus de SUMOylation qui peuvent avoir un impact sur le rôle fonctionnel de l'USP41.