Inhibiteurs UGT1A2

Les inhibiteurs courants de l'UGT1A2 comprennent, entre autres, l'atazanavir CAS 198904-31-3, l'indinavir CAS 150378-17-9, le kétoconazole CAS 65277-42-1, le lopinavir CAS 192725-17-0 et la mifépristone CAS 84371-65-3.

Les inhibiteurs chimiques de l'UGT1A2 comprennent une variété de composés qui peuvent se lier directement au site actif de l'enzyme, entraînant une diminution de son activité de glucuronidation. L'atazanavir, par exemple, se lie de manière compétitive au site actif de l'UGT1A2, qui est la région de l'enzyme où les molécules de substrat se fixent normalement pour le processus de glucuronidation. Cette liaison compétitive signifie que l'atazanavir empêche effectivement les substrats d'accéder au site actif et empêche donc l'enzyme de remplir sa fonction. De même, l'indinavir, le lopinavir et le nelfinavir exercent leurs effets inhibiteurs en occupant le site actif de l'UGT1A2, empêchant ainsi directement l'enzyme de catalyser la conjugaison de l'acide glucuronique à ses substrats.

En outre, des composés tels que le kétoconazole et la mifépristone inhibent l'UGT1A2 en interagissant avec le site actif, mais ils peuvent également induire des changements de conformation dans la structure de l'enzyme, ce qui peut affecter négativement son affinité de liaison pour les substrats naturels. Le ritonavir et le siméprévir, comme les autres inhibiteurs mentionnés, se lient au site actif de l'UGT1A2, mais ils peuvent également influencer la structure tertiaire ou quaternaire de l'enzyme, ce qui entraîne une perte d'activité enzymatique. D'autre part, il est proposé que la liaison du Tipranavir modifie la structure de l'enzyme, l'empêchant de remplir sa fonction normale. L'acide valproïque et le gemfibrozil exercent une inhibition compétitive sur l'UGT1A2, inhibant ainsi la fixation des substrats de l'enzyme et entravant le processus de glucuronidation. Enfin, l'interaction du sorafénib avec l'UGT1A2 entrave l'activité de l'enzyme par une liaison directe, ce qui gêne le processus de glucuronidation essentiel au rôle biologique de l'enzyme. Chacun de ces inhibiteurs agit en se liant directement à l'UGT1A2 de manière à inhiber son cycle enzymatique naturel et à l'empêcher de remplir sa fonction physiologique de métabolisation de divers composés endogènes et exogènes par glucuronidation.