Inhibiteurs TRIM65

Les inhibiteurs courants de TRIM65 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Les inhibiteurs chimiques de TRIM65 peuvent moduler l'activité de la protéine en interférant avec le système ubiquitine-protéasome, qui joue un rôle central dans la dégradation des protéines. Des composés tels que le MG132, la lactacystine, l'époxomicine, le bortézomib, l'oprozomib, le carfilzomib, le marizomib et la Withaferin A ciblent tous la fonction du protéasome. Ces inhibiteurs agissent en se liant au protéasome et en bloquant ses capacités de dégradation des protéines. Étant donné que TRIM65 fonctionne comme une ubiquitine ligase E3, marquant les protéines pour la dégradation, l'inhibition du protéasome entraîne une accumulation de protéines que TRIM65 a marquées avec de l'ubiquitine. Cette accumulation se produit parce que les protéines marquées ne peuvent plus être dégradées par le protéasome compromis. Le MG132, par exemple, se lie de manière réversible au site catalytique du protéasome, tandis que la lactacystine forme une liaison irréversible, ce qui conduit à des résultats similaires en ce qui concerne l'activité de TRIM65.

Par ailleurs, le MLN4924 adopte une approche différente en inhibant l'enzyme activatrice NEDD8. Comme l'activité de TRIM65 repose sur le processus de néddylation, qui est crucial pour le fonctionnement des E3 ubiquitine ligases, l'action du MLN4924 empêche TRIM65 d'attacher des molécules d'ubiquitine à ses substrats. Cela perturbe directement le processus d'ubiquitination. En revanche, la chloroquine et la concanamycine A interviennent dans une voie de dégradation différente, la voie lysosomale. La chloroquine augmente le pH dans les lysosomes, ce qui peut entraver la dégradation des protéines que TRIM65 cible pour être détruites par cette voie. De même, la concanamycine A, un inhibiteur spécifique des V-ATPases, arrête l'acidification des lysosomes, ce qui est essentiel pour leur activité de dégradation des protéines. Bien que TRIM65 soit principalement associé à la dégradation protéasomique, son interaction avec les voies lysosomales peut également être importante.