Inhibiteurs TRIM47

Les inhibiteurs courants de TRIM47 comprennent, sans s'y limiter, le bortézomib CAS 179324-69-7, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8 et le carfilzomib CAS 868540-17-4.

Les inhibiteurs chimiques de TRIM47 agissent principalement en perturbant la voie ubiquitine-protéasome, où TRIM47 joue un rôle crucial dans le marquage des protéines en vue de leur dégradation. Les inhibiteurs du protéasome tels que Velcade, MG132, Lactacystine, Epoxomicine, Carfilzomib et Oprozomib ciblent directement le complexe du protéasome, qui est responsable de la dégradation des protéines ubiquitinées. En se liant au protéasome, ces inhibiteurs empêchent la dégradation des protéines que TRIM47 a marquées pour la destruction. Cela conduit à l'accumulation de ces protéines dans la cellule. Par exemple, Velcade se lie de manière réversible au protéasome, tandis que Lactacystin forme une liaison irréversible, chacun atteignant un objectif similaire d'inhibition du processus de dégradation. Le carfilzomib se lie également de manière irréversible au protéasome, offrant un effet inhibiteur prolongé par rapport aux inhibiteurs réversibles. De même, l'époxomicine inhibe sélectivement l'activité de type chymotrypsine du protéasome. Ces inhibiteurs, en interrompant la fonction protéolytique du protéasome, accumulent les protéines ubiquitinées, ce qui inhibe efficacement le rôle régulateur de TRIM47.

En revanche, le Nelfinavir et la Withaferin A, bien qu'ils aient également un impact sur le système ubiquitine-protéasome, le font par des mécanismes différents. Le Nelfinavir interagit avec le protéasome mais est principalement reconnu pour son activité dans d'autres domaines de la fonction cellulaire. La Withaferin A, une lactone stéroïdienne, est un autre inhibiteur du protéasome, qui entraîne l'accumulation de protéines ubiquitinées, comme les produits chimiques mentionnés précédemment. Par ailleurs, la chloroquine et la concanamycine A ciblent la voie de dégradation lysosomale. La chloroquine augmente le pH lysosomal, affectant ainsi l'environnement nécessaire à la dégradation des protéines ciblées par TRIM47. La concanamycine A inhibe la V-ATPase qui est essentielle pour l'acidification lysosomale, cruciale pour le processus de dégradation lysosomale. En outre, le MLN4924 cible le processus de neddylation, qui est vital pour le bon fonctionnement de TRIM47 en tant qu'E3 ubiquitine ligase. En inhibant l'enzyme activatrice NEDD8, le MLN4924 perturbe la capacité de TRIM47 à ubiquitiner ses substrats, entravant ainsi sa fonction. Enfin, l'exémestane modifie les niveaux de protéines en affectant les voies hormonales, ce qui entraîne une réduction de la disponibilité des substrats de TRIM47 pour l'ubiquitination et la dégradation subséquente.