TMEM146 Activateurs

Les activateurs TMEM146 courants comprennent, entre autres, la forskoline CAS 66575-29-9, le PMA CAS 16561-29-8, l'ionomycine CAS 56092-82-1, la caliculine A CAS 101932-71-2 et l'anisomycine CAS 22862-76-6.

Les activateurs chimiques du TMEM146 peuvent engager de multiples mécanismes cellulaires pour provoquer l'activation de la protéine. La forskoline, par exemple, agit en activant directement l'adénylyl cyclase, qui catalyse la conversion de l'ATP en AMPc. Les niveaux élevés d'AMPc activent à leur tour la protéine kinase A (PKA), qui est connue pour phosphoryler une variété de protéines, dont potentiellement le TMEM146. Cette phosphorylation peut modifier la conformation du TMEM146 et conduire à son activation fonctionnelle. De même, le Phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) peut activer la protéine kinase C (PKC), qui est une autre kinase capable de phosphoryler le TMEM146, favorisant ainsi potentiellement son état actif. L'ionomycine agit en augmentant les concentrations intracellulaires de calcium, ce qui pourrait activer les kinases dépendantes du calcium. Ces kinases, une fois activées, peuvent cibler le TMEM146, entraînant sa phosphorylation et son activation ultérieure. La caliculine A, en inhibant les protéines phosphatases 1 et 2A, empêche la déphosphorylation des protéines, ce qui inverserait l'activation médiée par la phosphorylation des protéines, y compris le TMEM146.

En outre, l'anisomycine active les protéines kinases activées par le stress qui peuvent, en cascade, phosphoryler et activer le TMEM146, tandis que la thapsigargin, en inhibant la pompe SERCA, entraîne indirectement une augmentation du calcium intracellulaire qui peut activer la PKC qui, à son tour, peut phosphoryler et activer le TMEM146. La bryostatine 1, par sa modulation de la PKC, peut conduire à des résultats similaires de phosphorylation et d'activation du TMEM146. La stabilisation par la fusicoccine de l'interaction des protéines 14-3-3 avec les protéines cibles pourrait influencer l'état d'activité du TMEM146, probablement en augmentant sa phosphorylation et son activation. Le vanadate, un inhibiteur de tyrosine phosphatase, peut augmenter la phosphorylation des protéines, y compris le TMEM146, ce qui entraîne son activation. Le peroxyde d'hydrogène peut activer diverses kinases par les voies du stress oxydatif, dont celles qui phosphorylent le TMEM146. La pyrithione de zinc, par la libération d'ions zinc, peut activer les kinases qui phosphorylent et activent le TMEM146. Enfin, l'acide okadaïque, en inhibant les protéines phosphatases, peut entraîner une hyperphosphorylation des protéines, dont le TMEM146, ce qui permet de maintenir sa forme active.