Inhibiteurs TFIIIB

Les inhibiteurs courants de TFIIIB comprennent, entre autres, le Triptolide CAS 38748-32-2, l'α-Amanitine CAS 23109-05-9, le DRB CAS 53-85-0, l'Actinomycine D CAS 50-76-0 et la Camptothécine CAS 7689-03-4.

Les inhibiteurs chimiques de TFIIIB ciblent divers aspects de la machinerie de transcription et des processus cellulaires connexes pour parvenir à l'inhibition. Le triptolide inhibe directement l'activité de l'ARN polymérase II, qui est cruciale pour l'activité transcriptionnelle de TFIIIB, ce qui entraîne une réduction de sa fonction. De même, l'α-Amanitine se lie à l'ARN polymérase II et l'inhibe, ce qui entraîne un arrêt de la transcription dont TFIIIB dépend. Le DRB, connu sous le nom de 5,6-Dichloro-1-β-D-ribofuranosylbenzimidazole, agit en inhibant la phosphorylation de l'ARN polymérase II, une modification post-traductionnelle essentielle requise pour l'élongation de la transcription, entravant ainsi la fonction de TFIIIB. L'actinomycine D s'intercale dans l'ADN, empêchant la formation du complexe de transcription qui inclut TFIIIB, tandis que la camptothécine piège le complexe ADN-topoisomérase I, empêchant ainsi la progression de la transcription qui implique TFIIIB. Le flavopiridol inhibe CDK9, qui fait partie du facteur positif d'élongation de la transcription b (P-TEFb), lequel est à son tour nécessaire à la pleine fonctionnalité de TFIIIB.

D'autres effets inhibiteurs sur TFIIIB sont obtenus grâce à des agents qui ciblent la topologie de l'ADN et la structure de la chromatine. L'ICRF-193 et l'ICRF-187 se lient tous deux à l'ADN topoisomérase II, une enzyme qui module les états topologiques de l'ADN, essentiels à la transcription par l'ARN polymérase II et, par conséquent, à l'activité de TFIIIB. La leptomycine B perturbe l'exportation nucléaire en se liant à l'exportine, ce qui entraîne une diminution de la disponibilité nucléaire de certains facteurs de transcription et une réduction potentielle de l'activité de TFIIIB en raison d'une concentration insuffisante de facteurs de transcription. La cordycépine entraîne une interruption prématurée de la synthèse de l'ARNm, ce qui peut entraîner une réduction de l'activité transcriptionnelle de TFIIIB. La trichostatine A inhibe les histones désacétylases, entraînant des modifications de l'architecture de la chromatine qui peuvent conduire à une réduction de l'activité transcriptionnelle de TFIIIB. Enfin, l'oxaliplatine forme des adduits à l'ADN et des liaisons transversales entre brins, entravant la progression de l'ARN polymérase II et inhibant ainsi l'engagement transcriptionnel de TFIIIB. Chacun de ces produits chimiques exerce son effet inhibiteur par le biais d'interactions distinctes avec la machinerie transcriptionnelle ou le substrat de l'ADN, ce qui diminue en fin de compte la capacité fonctionnelle de TFIIIB.