TFIIIB Inibidores

Os inibidores comuns do TFIIIB incluem, entre outros, a triptolida CAS 38748-32-2, a α-Amanitina CAS 23109-05-9, a DRB CAS 53-85-0, a actinomicina D CAS 50-76-0 e a camptotecina CAS 7689-03-4.

Os inibidores químicos do TFIIIB têm como alvo vários aspectos da maquinaria de transcrição e processos celulares relacionados para atingir a inibição. A triptolida inibe diretamente a atividade da RNA polimerase II, que é crucial para a atividade transcricional do TFIIIB, levando a uma redução da sua função. Da mesma forma, a α-Amanitina liga-se e inibe a RNA polimerase II, resultando na interrupção da transcrição da qual o TFIIIB depende. O DRB, conhecido como 5,6-dicloro-1-β-D-ribofuranosilbenzimidazol, actua inibindo a fosforilação da RNA polimerase II, uma modificação pós-traducional essencial necessária para o alongamento da transcrição, impedindo assim a função do TFIIIB. A actinomicina D intercala-se no ADN, impedindo a formação do complexo de transcrição que inclui o TFIIIB, enquanto a camptotecina aprisiona o complexo ADN-topoisomerase I, impedindo assim a progressão da transcrição que envolve o TFIIIB. O flavopiridol inibe a CDK9, parte do fator de elongação positiva da transcrição b (P-TEFb), que, por sua vez, é necessário para a plena funcionalidade do TFIIIB.

Outros efeitos inibitórios sobre o TFIIIB são conseguidos através de agentes que visam a topologia do ADN e a estrutura da cromatina. O ICRF-193 e o ICRF-187 ligam-se à topoisomerase II do ADN, uma enzima que modula os estados topológicos do ADN, essencial para a transcrição pela RNA polimerase II e, consequentemente, para a atividade do TFIIIB. A leptomicina B interrompe a exportação nuclear ao ligar-se à exportina, levando a uma diminuição da disponibilidade nuclear de certos factores de transcrição e reduzindo potencialmente a atividade do TFIIIB devido a uma concentração insuficiente de factores de transcrição. A cordicepina leva à terminação prematura da síntese de ARNm, o que pode resultar na redução da atividade transcricional do TFIIIB. A tricostatina A inibe as histonas desacetilases, provocando alterações na arquitetura da cromatina que podem levar à redução da atividade transcricional do TFIIIB. Por último, a oxaliplatina forma aductos de ADN e ligações cruzadas entre cadeias, impedindo a progressão da RNA polimerase II e inibindo assim a atividade transcricional do TFIIIB. Cada um destes produtos químicos exerce o seu efeito inibidor através de interacções distintas com a maquinaria transcricional ou com o substrato de ADN, acabando por diminuir a capacidade funcional do TFIIIB.