Inhibiteurs SPT1

Les inhibiteurs courants de la SPT1 comprennent, entre autres, la Myriocine (ISP-1) CAS 35891-70-4, le Fingolimod CAS 162359-55-9, la β-Chloro-L-alanine CAS 2731-73-9 et le FTY720 CAS 162359-56-0.

Les inhibiteurs chimiques de la sérine palmitoyltransférase (SPT1) utilisent une variété de mécanismes pour entraver la fonction de l'enzyme dans la biosynthèse des sphingolipides. La myriocine est connue pour son action inhibitrice puissante, obtenue en se liant de manière compétitive au site actif de la SPT1, bloquant ainsi efficacement l'accès de l'enzyme à ses substrats naturels. La L-Cyclosérine exerce son effet en imitant la L-sérine, le substrat naturel de la SPT1, tandis que la β-Chloro-L-alanine se lie de manière irréversible au cofacteur phosphate de pyridoxal, crucial pour l'activité de l'enzyme. Cette liaison entraîne une inactivation permanente de l'enzyme. La nojirimycine, en raison de sa ressemblance structurelle avec la sphingosine, entre en compétition avec les substrats naturels de la SPT1, inhibant ainsi l'action catalytique de l'enzyme.

Les effets inhibiteurs s'étendent aux analogues de la sphingosine et à d'autres substrats, tels que la dihydrosphingosine et la thréo-dihydrosphingosine, qui inhibent la SPT1 en entrant en compétition avec les substrats naturels de l'enzyme. Le fingolimod, après avoir été phosphorylé in vivo pour former le fingolimod-phosphate, modifie les niveaux de sphingolipides, ce qui peut entraîner une réduction de l'activité de la SPT1. Les analogues synthétiques, le (R)-FTY720-méthyl éther et le (S)-FTY720-vinylphosphonate, imitent la structure des substrats lipidiques naturels, diminuant efficacement la production de sphingolipides en inhibant la SPT1. Enfin, l'hydroxamate de sérine est connu pour inhiber la SPT1 en se liant au site de liaison de la L-sérine et en interférant avec la liaison du substrat de l'enzyme, ce qui entraîne une diminution de la synthèse des sphingolipides. Chacun de ces produits chimiques utilise un mode d'action unique pour inhiber la SPT1, mais tous aboutissent au même résultat: la réduction de la biosynthèse des sphingolipides.