Inhibiteurs Sir2

Les inhibiteurs courants de Sir2 comprennent, sans s'y limiter, la Splitomicine CAS 5690-03-9, le Sirtinol CAS 410536-97-9, la Dihydrocoumarine CAS 119-84-6, le Nicotinamide CAS 98-92-0 et la Suramine sodique CAS 129-46-4.

La famille des protéines Sir2, également connues sous le nom de sirtuines, représente une classe conservée de déacétylases dépendantes du NAD+ et ayant diverses fonctions cellulaires. Parmi elles, les protéines Sir2 (Silent Information Regulator 2) sont notamment reconnues pour leur implication dans la régulation de divers processus biologiques, dont le silençage des gènes, la réparation de l'ADN et le métabolisme cellulaire. Initialement identifiées chez la levure, les protéines Sir2 ont été conservées au cours de l'évolution, des bactéries à l'homme, ce qui souligne leur importance fondamentale dans l'homéostasie cellulaire. Sur le plan fonctionnel, les protéines Sir2 présentent une activité de désacétylation, catalysant l'élimination des groupes acétyles des résidus lysine dans les histones et les protéines non histones. Cette activité de désacétylation est couplée à la consommation de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), ce qui relie la fonction Sir2 à l'état énergétique cellulaire.

L'inhibition des protéines Sir2, souvent appelées inhibiteurs de Sir2, implique de cibler le domaine catalytique conservé responsable de leur activité de désacétylation. Plusieurs mécanismes contribuent à l'inhibition des protéines Sir2, l'objectif principal étant de perturber leur fonction de désacétylase dépendante du NAD+. L'une des principales approches consiste à développer de petites molécules qui imitent la structure du NAD+, inhibant ainsi de manière compétitive la liaison du NAD+ au site catalytique de Sir2. Cette interférence freine la désacétylation enzymatique des protéines cibles, ce qui entraîne des altérations dans les processus cellulaires influencés par l'activité de Sir2. Un autre mécanisme d'inhibition de Sir2 implique le développement de composés qui ciblent spécifiquement le site de liaison au substrat des protéines Sir2. En interférant avec l'interaction entre Sir2 et ses protéines substrats, ces inhibiteurs perturbent le processus de désacétylation et, par conséquent, les effets en aval sur la structure de la chromatine, l'expression des gènes et d'autres fonctions cellulaires. En outre, les stratégies peuvent se concentrer sur la modulation de la disponibilité cellulaire du NAD+, ce qui affecte l'activité globale des protéines Sir2. La modification des niveaux de NAD+ par des moyens pharmacologiques ou génétiques peut avoir un impact sur la fonction de Sir2, fournissant une voie indirecte pour inhiber son activité de désacétylase et les effets cellulaires en aval.