Inhibiteurs Rad23

Les inhibiteurs courants de Rad23 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Lactacystine CAS 133343-34-7, le Bortezomib CAS 179324-69-7, le Carfilzomib CAS 868540-17-4 et l'Epoxomicine CAS 134381-21-8.

Les inhibiteurs chimiques de Rad23 ciblent son association avec le protéasome et la voie ubiquitine-protéasome, où il joue un rôle dans la navette des protéines polyubiquitinées en vue de leur dégradation. Le MG-132, la lactacystine, le Velcade (bortézomib), le carfilzomib, l'époxomicine, le MLN9708 (ixazomib), l'oprozomib, le marizomib, le delanzomib, le PI-1840, le salinosporamide A (NPI-0052) et l'ONX 0914 (PR-957) sont tous des inhibiteurs du protéasome qui agissent en augmentant les niveaux de protéines ubiquitinées. Cette accumulation peut saturer les domaines de liaison à l'ubiquitine de Rad23, ce qui inhibe sa fonction. Par exemple, le MG-132 et la Lactacystine inhibent directement l'activité protéolytique du protéasome, ce qui entraîne une augmentation des protéines polyubiquitinées liées à Rad23, inhibant ainsi le rôle de Rad23 dans le renouvellement des protéines. De même, Velcade forme un complexe réversible avec le protéasome, augmentant la quantité de protéines ubiquitinées, ce qui inhibe Rad23 en dépassant sa capacité de liaison.

Le carfilzomib et l'époxomicine inhibent de manière irréversible le protéasome, entraînant une accumulation de protéines polyubiquitinées, ce qui entrave la fonction de Rad23 dans la navette de ces protéines vers la dégradation. MLN9708, une fois activé en MLN2238, et Oprozomib se lient au protéasome et l'inhibent, augmentant la charge de protéines ubiquitinées et inhibant par conséquent le rôle de Rad23. Le marizomib et le delanzomib, par leurs actions inhibitrices du protéasome, empêchent la fonction normale de Rad23 dans la dégradation des substrats protéiques ubiquitinés. Le PI-1840, en inhibant le protéasome, entraîne une accumulation de protéines ubiquitinées, ce qui sature les domaines associés à l'ubiquitine de Rad23 et inhibe sa fonction dans le processus de dégradation. Le salinosporamide A, par son inhibition du protéasome, empêche Rad23 de faciliter la dégradation des protéines ubiquitinées, ce qui entraîne son inhibition fonctionnelle. Enfin, ONX 0914 inhibe sélectivement la sous-unité LMP7 de l'immunoprotéasome, ce qui pourrait conduire à une accumulation de protéines ubiquitinées, inhibant ainsi le rôle de Rad23 dans le traitement des antigènes et les réponses immunitaires. Chacun de ces produits chimiques, en inhibant le protéasome, inhibe indirectement la capacité de Rad23 à jouer son rôle dans la dégradation des protéines.