Inhibiteurs Psf1

Les inhibiteurs courants de Psf1 comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la mitoxantrone CAS 65271-80-9 et l'hydroxyurée CAS 127-07-1.

Les inhibiteurs chimiques de Psf1 peuvent interférer avec son rôle dans l'initiation et la progression de la réplication de l'ADN par différents mécanismes. L'aphidicoline, par exemple, cible sélectivement les ADN polymérases alpha et delta, cruciales pour la synthèse de l'ADN que Psf1 facilite en tant que partie du complexe GINS. En inhibant ces polymérases, l'aphidicoline empêche directement la progression de la fourche de réplication, inhibant ainsi la fonction de Psf1. De même, la camptothécine et l'étoposide, par leur inhibition de la topoisomérase I et II respectivement, induisent des cassures de l'ADN et empêchent le déroulement et la synthèse de l'ADN. Les lésions de l'ADN qui en résultent et la prévention de la relaxation des super enroulements inhibent indirectement Psf1 en perturbant la progression harmonieuse de la fourche de réplication, dont Psf1 fait partie intégrante. La mitoxantrone contribue à cet effet en s'intercalant dans l'ADN et en interrompant l'activité de la topoisomérase II, ce qui inhibe davantage les processus de réplication et de transcription de l'ADN pour lesquels Psf1 est essentiel.

Des composés tels que l'hydroxyurée et la gemcitabine perturbent l'approvisionnement et l'intégrité des éléments constitutifs de l'ADN. L'hydroxyurée épuise les réserves de désoxyribonucléotides en inhibant la ribonucléotide réductase, tandis que la gemcitabine s'incorpore à l'ADN, provoquant une rupture de chaîne. Ces deux actions compromettent le processus de réplication de l'ADN, inhibant fonctionnellement l'activité de Psf1 dans l'initiation de ce processus cellulaire fondamental. L'incorporation de la cytarabine dans l'ADN interrompt également la réplication de l'ADN, ce qui inhiberait indirectement Psf1. Le palbociclib et le flavopiridol ciblent la machinerie du cycle cellulaire; en inhibant CDK4/6 et CDK1 respectivement, ils provoquent l'arrêt du cycle cellulaire, empêchant ainsi Psf1 de jouer son rôle lors de l'initiation de la réplication de l'ADN. La thioguanine, la trifluridine et la clofarabine ciblent également la synthèse et l'intégrité de l'ADN, mais par des mécanismes différents. La thioguanine et la trifluridine s'incorporent à l'ADN, ce qui entraîne un dysfonctionnement de la réplication, tandis que la clofarabine inhibe la ribonucléotide réductase et les ADN polymérases, ce qui entrave davantage la synthèse de l'ADN. Ces perturbations de l'intégrité et de la synthèse de l'ADN servent toutes à inhiber indirectement le rôle fonctionnel de Psf1 dans le processus de réplication de l'ADN.