Inhibiteurs PDZ-GEF1

Les inhibiteurs courants du PDZ-GEF1 comprennent, entre autres, le LY 294002 CAS 154447-36-6, la Wiskostatine CAS 1223397-11-2, le NSC 23766 CAS 733767-34-5, le ML 141 CAS 71203-35-5 et l'EHT 1864 CAS 754240-09-0.

Les inhibiteurs chimiques du PDZ-GEF1 ciblent diverses voies de signalisation et mécanismes moléculaires pour parvenir à une inhibition fonctionnelle de la protéine. Le Ly294002, par exemple, inhibe les phosphoinositide 3-kinases (PI3K), qui sont des régulateurs en amont dans la voie de signalisation PI3K/Akt où PDZ-GEF1 est actif. L'inhibition de PI3K empêche l'activation ultérieure d'Akt et l'activation éventuelle de PDZ-GEF1, ce qui entraîne une perturbation de la cascade de signalisation qui serait normalement propagée par PDZ-GEF1. La wiskostatine adopte une approche différente en inhibant N-WASP, un effecteur en aval qui travaille en conjonction avec les processus de polymérisation de l'actine influencés par PDZ-GEF1. Cette perturbation inhibe la réorganisation du cytosquelette, un processus que PDZ-GEF1 peut réguler. De même, le NSC23766 cible Rac1, une petite GTPase activée par PDZ-GEF1, et en inhibant Rac1, il perturbe efficacement les événements de signalisation en aval qui sont facilités par l'activation de PDZ-GEF1.

Poursuivant le thème de l'inhibition spécifique d'une voie, ML141 et EHT 1864 ciblent respectivement les GTPases Cdc42 et Rac. Le ML141, en inhibant Cdc42, entrave indirectement la signalisation PDZ-GEF1, car PDZ-GEF1 active Cdc42 pour induire des modifications du cytosquelette. L'EHT 1864 empêche l'activation de Rac, bloquant ainsi la signalisation Rac médiée par PDZ-GEF1. PD98059 et SP600125 sont des inhibiteurs de MEK et JNK, respectivement, qui sont tous deux des composants de la voie MAPK/ERK, une voie que PDZ-GEF1 peut activer. L'inhibition de ces kinases bloque la signalisation qui se propage généralement en aval de PDZ-GEF1. Le SB203580, un autre inhibiteur de la voie MAPK, cible spécifiquement la MAPK p38 et, de ce fait, perturbe la cascade de signalisation PDZ-GEF1. Y-27632 et Gö6976 inhibent respectivement ROCK et les PKC conventionnelles, qui pourraient toutes deux être impliquées dans les voies de signalisation en aval de PDZ-GEF1. En bloquant ces kinases, les inhibiteurs empêchent les événements de phosphorylation nécessaires pour que PDZ-GEF1 exerce ses fonctions régulatrices. PP2, un inhibiteur de kinases de la famille Src, empêche les kinases potentiellement impliquées dans les voies liées au PDZ-GEF1, entravant ainsi la transduction du signal que le PDZ-GEF1 devrait normalement faciliter. Enfin, le BAPTA-AM, un chélateur du calcium, perturbe les voies de signalisation dépendantes du calcium dans lesquelles PDZ-GEF1 peut être impliqué, inhibant ainsi indirectement les réponses cellulaires induites par PDZ-GEF1.