Inhibiteurs ORNT1

Les inhibiteurs ORNT1 courants comprennent, entre autres, l'acide valproïque CAS 99-66-1, la gabapentine CAS 60142-96-3, le levetiracetam CAS 102767-28-2, la L-méthionine [R,S]-Sulfoximine CAS 15985-39-4 et le phénylbutyrate de sodium CAS 1716-12-7.

Les inhibiteurs chimiques d'ORNT1 peuvent agir par divers mécanismes indirects en influençant les voies qui réduisent la demande fonctionnelle pour l'activité de la protéine. La benzodiazépine et le midazolam, par exemple, sont des agonistes des récepteurs GABA qui renforcent l'effet inhibiteur du GABA, déprimant ainsi l'activité du système nerveux central. Cette réduction de l'excitabilité neuronale peut entraîner une diminution des besoins du cycle de l'urée, qui est directement lié à la fonction de transport de l'ORNT1. De même, l'acide valproïque augmente les niveaux de GABA, ce qui conduit à un cycle de l'urée moins actif et, par conséquent, diminue le rôle de l'ORNT1 dans le transport de l'ornithine à travers la membrane mitochondriale. La gabapentine, bien qu'elle ne soit pas un agoniste GABA direct, réduit l'excitabilité neuronale en diminuant l'influx de calcium dans les neurones, ce qui peut se traduire par une demande moindre pour le cycle de l'urée et inhiber indirectement l'activité de l'ORNT1.

En outre, des composés comme le phénylbutyrate et le phénylbutyrate de sodium sont convertis en phénylacétate dans l'organisme, qui se conjugue ensuite avec la glutamine pour former de la phénylacétylglutamine, un composé excrété par les reins. Cette voie alternative de détoxification de l'ammoniac peut réduire la dépendance au cycle de l'urée, où le transport de l'ornithine par ORNT1 est crucial. La méthionine sulfoximine inhibe la glutamine synthétase, ce qui entraîne une accumulation d'ammoniaque et un moindre besoin du cycle de l'urée, réduisant indirectement l'activité de l'ORNT1. La supplémentation en L-Citrulline peut également réduire la nécessité fonctionnelle de l'ORNT1 en contournant le besoin d'ornithine dans le cycle de l'urée. La N-acétyl-L-cystéine, en fournissant de la cystéine pour la synthèse du glutathion, contribue aux processus de détoxification qui réduisent potentiellement le fardeau du cycle de l'urée, diminuant ainsi le besoin de la fonction ORNT1. Les anticonvulsivants comme le Levetiracetam, le Vigabatrin et le Zonisamide, qui stabilisent les membranes neuronales ou augmentent la disponibilité du GABA, peuvent réduire l'activité neuronale et inhiber indirectement l'ORNT1 en réduisant la demande sur le cycle de l'urée.