Inhibiteurs Nef

Les inhibiteurs courants de Nef comprennent, entre autres, la curcumine CAS 458-37-7, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, la chloroquine CAS 54-05-7, PD 98059 CAS 167869-21-8 et la cyclosporine A CAS 59865-13-3.

Les inhibiteurs chimiques de Nef peuvent exercer leurs effets par diverses voies biochimiques et cellulaires. La curcumine se lie directement à Nef, perturbant sa capacité à interagir avec les protéines de la cellule hôte qui sont cruciales pour la pathogénicité du VIH-1. En faisant physiquement obstacle à ces interactions, la curcumine entrave la fonction de Nef. De même, le Bay 11-7082 cible la voie NF-κB, une cascade de signalisation que Nef exploite pour favoriser la réplication du VIH et l'évasion immunitaire. En inhibant le NF-κB, le Bay 11-7082 réduit l'influence pathogène du Nef. La chloroquine agit en augmentant le pH endosomal, ce qui entrave le trafic et l'activité subséquente de Nef à l'intérieur de la cellule, limitant ainsi sa capacité à contribuer à l'évasion du système immunitaire. Le PD 98059 et l'U0126 inhibent tous deux MEK1/2, qui sont des composants en aval des voies de signalisation que Nef peut utiliser pour stimuler l'infectivité du VIH. Leur inhibition de la MEK bloque donc les voies que Nef manipulerait normalement.

La cyclosporine A inhibe la calcineurine, ce qui a un impact sur les voies d'activation et d'apoptose des lymphocytes T que Nef modifie pour favoriser la réplication et la persistance du virus. Le GW5074, un inhibiteur de la kinase c-Raf, perturbe la signalisation en aval que Nef utilise pour moduler à la baisse les molécules du CMH-I, cruciales pour la reconnaissance des cellules infectées par le système immunitaire. L'inhibition par le GW5074 entrave donc la capacité de Nef à empêcher la détection immunitaire. Le dasatinib interrompt les kinases de la famille Src, qui sont impliquées dans le remodelage du cytosquelette d'actine, un processus essentiel à l'influence de Nef sur la morphologie et la signalisation des cellules hôtes. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, entrave la croissance cellulaire et les voies de prolifération que Nef exploite, entravant ainsi les effets pathogènes de la protéine. Le LY294002 entrave la voie de signalisation PI3K/Akt, contrant les voies de survie que Nef engage pour empêcher l'apoptose des cellules infectées par le VIH. Le SP600125 cible JNK, perturbant les voies de signalisation que Nef manipule pour améliorer la propagation virale et la signalisation cellulaire. Enfin, le SB203580 inhibe la MAPK p38, qui est impliquée dans les réponses inflammatoires et de stress que Nef peut utiliser pour promouvoir la réplication et la pathogénicité du VIH-1, limitant ainsi les effets fonctionnels de Nef. Chacun de ces produits chimiques, par ses mécanismes distincts, sert à inhiber l'activité fonctionnelle de la protéine Nef dans les voies qui lui sont associées.