Inhibiteurs MLL3

Les inhibiteurs courants de MLL3 comprennent, entre autres, l'UNC1999 CAS 1431612-23-5, 9-[5-Deoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-diméthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]éthyl]cyclobutyl](1-méthyléthyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8, GSK126, (S)-2-(4-(4-Chlorophényl)-2,3,9-triméthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine-6-yl)-N-(4-hydroxyphényl)acétamide CAS 202590-98-5 et SGC-CBP30 CAS 1613695-14-9.

MLL3, également connue sous le nom de mixed-lineage leukemia 3, est un membre de la famille MLL (mixed-lineage leukemia) des histones lysine méthyltransférases. Ces enzymes jouent un rôle essentiel dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes en catalysant la méthylation des protéines histones, en particulier la lysine 4 de l'histone H3 (H3K4), une modification associée à l'activation transcriptionnelle. MLL3 participe au dépôt de marques de mono-, di- et triméthylation sur H3K4, qui contribuent à la formation d'états chromatiniens permissifs sur le plan transcriptionnel, nécessaires à l'activation de programmes d'expression génique essentiels à divers processus cellulaires, notamment le développement, la différenciation et la prolifération. En tant que régulateur épigénétique clé, MLL3 exerce ses fonctions en s'associant à des complexes régulateurs de la transcription et à des enzymes modifiant la chromatine, orchestrant le contrôle spatial et temporel précis des modèles d'expression génique requis pour une fonction cellulaire normale.

L'inhibition de l'activité de MLL3 peut être obtenue par divers mécanismes qui perturbent sa fonction catalytique, ses interactions protéine-protéine ou sa localisation subcellulaire. Une stratégie courante consiste à développer des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent le domaine catalytique SET de la MLL3, bloquant ainsi son activité de méthyltransférase et perturbant le dépôt de marques de méthyle sur l'histone H3. En outre, l'inhibition des interactions protéine-protéine essentielles à la formation de complexes fonctionnels contenant MLL3 peut perturber son recrutement sur les gènes cibles et la modification de la chromatine qui s'ensuit. En outre, la modulation des voies de signalisation en amont ou des modifications post-traductionnelles qui régulent l'activité de MLL3 peut également constituer un moyen d'inhibition efficace. En interférant avec la régulation épigénétique de l'expression génétique médiée par MLL3, les stratégies d'inhibition offrent des possibilités d'étudier les conséquences fonctionnelles de la dysrégulation de MLL3 et d'explorer les interventions ciblant les maladies associées à MLL3.