Inhibiteurs LIN-44

Les inhibiteurs courants de la LIN-44 comprennent, entre autres, le SB 431542 CAS 301836-41-9, l'IWP-2 CAS 686770-61-6, le XAV939 CAS 284028-89-3, le Wnt-C59 CAS 1243243-89-1 et le PRI-724 CAS 1422253-38-0.

Les inhibiteurs chimiques de la LIN-44 peuvent perturber les voies de signalisation dans lesquelles cette protéine est impliquée en ciblant différentes étapes de la cascade Wnt. Le D4476 agit en inhibant la caséine kinase 1, une kinase impliquée dans la phosphorylation des protéines Wnt, essentielle à leur fonction. L'inhibition de la CK1 par le D4476 peut donc interférer avec les modifications post-traductionnelles nécessaires à l'activité de la LIN-44. De même, IWP-2 et LGK-974 entravent l'activité de la porcupine, une enzyme nécessaire à la palmitoylation des protéines Wnt. Comme le LIN-44 est un membre de la famille Wnt, le blocage de la porcupine par ces inhibiteurs empêche la palmitoylation nécessaire du LIN-44, bloquant ainsi sa capacité à s'engager dans la signalisation.

Plus loin dans la voie de signalisation, XAV-939 et JW55 inhibent la fonction de la tankyrase, ce qui conduit à la stabilisation de l'Axin et à la promotion subséquente de la dégradation de la β-caténine. La signalisation LIN-44 repose sur la disponibilité de la β-caténine pour activer les programmes transcriptionnels en aval, et ces inhibiteurs entravent la voie en réduisant les niveaux de β-caténine. KY02111 contribue à ce processus en favorisant la dégradation de la β-caténine par l'augmentation de l'activité de GSK-3β, qui fait partie du complexe de destruction de la β-caténine. En outre, le CCT251545 perturbe la signalisation Wnt en inhibant TCF4, empêchant ainsi la formation du complexe β-caténine/TCF4 nécessaire pour que le LIN-44 exerce ses effets. PRI-724 et ICG-001 agissent tous deux en inhibant l'interaction entre la β-caténine et le CBP, un coactivateur nécessaire à la transcription des gènes cibles de Wnt. En perturbant la formation du complexe β-caténine/CBP, ces inhibiteurs empêchent l'activation transcriptionnelle habituellement médiée par LIN-44. CGP049090 et FH535 ciblent également la transcription médiée par la β-caténine, mais par le biais de l'inhibition du complexe TCF/β-caténine et de la transcription médiée par la β-caténine/TCF respectivement, ce qui entraîne une diminution similaire de l'activité de signalisation de LIN-44. WIKI4, comme JW55 et XAV-939, agit sur la tankyrase, ce qui souligne encore le rôle critique de la régulation de la β-caténine dans le contrôle de la fonction de LIN-44 dans la cellule.