Inhibiteurs KLHL21

Les inhibiteurs courants de KLHL21 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le bortézomib CAS 179324-69-7, le MLN 4924 CAS 905579-51-3, la thalidomide CAS 50-35-1 et la lénalidomide CAS 191732-72-6.

Les inhibiteurs de KLHL21 englobent une gamme de composés chimiques qui ciblent la voie de l'ubiquitination, essentielle au renouvellement et à la régulation des protéines. Les inhibiteurs du protéasome, tels que le MG-132 et le bortézomib, empêchent la dégradation des protéines ubiquitinées, ce qui entraîne l'accumulation des substrats de KLHL21 et une inhibition indirecte du rôle de KLHL21 dans le système ubiquitine-protéasome. De même, le MLN 4924 (Pevonedistat) cible les processus en amont en inhibant l'enzyme activatrice NEDD8, essentielle pour l'activation de la Culline 3, un composant central du complexe E3 ubiquitine ligase impliquant KLHL21. La curcumine et la chloroquine contribuent également à l'inhibition de KLHL21 en perturbant les interactions protéine-protéine au sein du complexe E3 ligase et en empêchant la dégradation autophagique des protéines ubiquitinées, respectivement, ce qui entraîne une diminution de l'activité fonctionnelle de KLHL21.

En outre, des composés comme la thalidomide, la lénalidomide et la pomalidomide inhibent indirectement la KLHL21 en affectant potentiellement l'assemblage et la fonction des complexes E3 ubiquitine ligase par leur interaction avec le cereblon, un récepteur de substrat pour une E3 ligase apparentée. Le processus d'ubiquitination est également ciblé par le MLN7243, un inhibiteur de l'enzyme E1, ainsi que par le PYR-41, qui, par le même mécanisme, diminue la capacité de KLHL21 à ubiquitiner ses substrats. L'auranofine, avec son impact sur la régulation redox, peut modifier l'état fonctionnel des protéines au sein du complexe E3 ligase, inhibant indirectement KLHL21. Enfin, le MLN8237 (Alisertib), un inhibiteur de l'Aurora kinase A, peut également atténuer l'activité de KLHL21 en modifiant l'état de phosphorylation des substrats potentiels de KLHL21, soulignant l'interaction complexe entre les voies de phosphorylation et d'ubiquitination dans la régulation de la stabilité des protéines. Ensemble, ces inhibiteurs de KLHL21 entravent le système ubiquitine-protéasome par divers mécanismes, soulignant la régulation complexe des processus de dégradation des protéines.