Inhibiteurs KLHL20

Les inhibiteurs courants de KLHL20 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le MLN 4924 CAS 905579-51-3, la curcumine CAS 458-37-7, la chloroquine CAS 54-05-7 et le bortézomib CAS 179324-69-7.

Les inhibiteurs de KLHL20 sont un ensemble diversifié de composés chimiques qui suppriment indirectement l'activité fonctionnelle de KLHL20 par le biais de diverses voies biochimiques. Les inhibiteurs du protéasome tels que le MG-132, le bortézomib, la lactacystine et l'époxomicine agissent en empêchant la dégradation des protéines ubiquitinées, ce qui conduit à l'accumulation des substrats de KLHL20 dans la cellule, ce qui diminue effectivement le taux de renouvellement auquel KLHL20 peut ubiquitiner de nouveaux substrats. Cette saturation des substrats entrave la capacité fonctionnelle de KLHL20 à faciliter la protéolyse, ce qui inhibe indirectement son activité. De même, le MLN 4924, en inhibant l'enzyme activatrice NEDD8, entrave le processus de néddylation qui est crucial pour l'activité des ligases cullin-RING, dont KLHL20 est un composant. La perturbation de cette modification post-traductionnelle peut entraîner une diminution significative de l'activité ubiquitine ligase de KLHL20. L'influence de l'inhibition de l'autophagie par la chloroquine, qui entraîne l'augmentation de p62 - un substrat de KLHL20 - contribue également à l'inhibition fonctionnelle de KLHL20, tout comme l'action de la thalidomide, qui peut moduler la reconnaissance du substrat des E3 ligases cullin-RING.

Des composés comme la curcumine et l'acide tout-trans rétinoïque ont un impact sur les niveaux transcriptionnels de KLHL20, la curcumine inhibant la voie NF-κB et réduisant potentiellement l'expression de KLHL20, et l'acide tout-trans rétinoïque modifiant l'expression des gènes par l'intermédiaire des récepteurs de l'acide rétinoïque, ce qui peut affecter l'expression de KLHL20 ou la disponibilité des substrats. L'ICI 182,780, en modifiant l'expression des protéines du système ubiquitine-protéasome, peut indirectement conduire à la diminution de l'activité de KLHL20. Enfin, la Withaferin A et le Celastrol perturbent la voie de dégradation protéasomique et les protéines de choc thermique, respectivement, ce qui peut avoir un impact indirect sur le processus d'ubiquitination dont fait partie KLHL20. En affectant la dégradation médiée par le protéasome ou le repliement et la stabilité des protéines dans la voie d'ubiquitination, ces composés entraînent une diminution indirecte mais efficace de l'activité enzymatique de KLHL20, servant ainsi d'inhibiteurs fonctionnels. Chaque inhibiteur, grâce à son mécanisme spécifique, garantit que l'activité de KLHL20 est diminuée sans modifier directement sa transcription ou sa traduction, mais plutôt en influençant les voies biochimiques et les processus cellulaires dans lesquels KLHL20 est intrinsèquement impliqué.