Inhibiteurs KLHL15

Les inhibiteurs courants de KLHL15 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Spautin-1 CAS 1262888-28-7, Nutlin-3 CAS 548472-68-0, PD 98059 CAS 167869-21-8 et Rapamycin CAS 53123-88-9.

La classe chimique des inhibiteurs de KLHL15 est variée, affectant de multiples aspects de la biochimie de la protéine et de la biologie cellulaire. Ils agissent par le biais de plusieurs mécanismes distincts. Les inhibiteurs du protéasome comme le MG-132 et l'époxomicine entraînent la dégradation de la protéine KLHL15 ubiquitinée, affectant ainsi son renouvellement et sa capacité à ubiquitiner d'autres protéines. D'autre part, Spautin-1 et Nutlin-3 agissent sur le processus d'ubiquitination, dont KLHL15 est un participant connu. Plus précisément, Spautin-1 inhibe les peptidases spécifiques de l'ubiquitine USP10 et USP13, perturbant ainsi la désubiquitination et la stabilisation de KLHL15. Nutlin-3, un antagoniste de MDM2, stabilise KLHL15 par son ubiquitination par MDM2. Dans le cas des voies kinases, PD98059, Rapamycin et SB203580 fournissent un spectre large mais ciblé d'inhibition des voies qui peuvent influencer l'expression et la fonction de KLHL15.

La cyclosporine A agit de manière distincte en modifiant la localisation d'un facteur de transcription NF-AT qui régule l'expression de KLHL15. En outre, le LY294002 et la staurosporine affectent l'état de phosphorylation de KLHL15. Le LY294002 inhibe le PI3K, diminuant ainsi la signalisation AKT qui peut modifier l'état de phosphorylation et l'activité de KLHL15. La staurosporine agit comme un inhibiteur de kinase large, influençant la phosphorylation de KLHL15 et peut-être son activité ubiquitine ligase. Enfin, le Z-VAD-FMK et l'acide okadaïque ont des activités plus spécifiques; le premier clive KLHL15 pendant l'apoptose, tandis que le second modifie l'état de phosphorylation de KLHL15 en inhibant les protéines phosphatases. Cette approche à multiples facettes permet une stratégie globale de modulation de KLHL15, affectant à la fois sa stabilité et ses activités fonctionnelles.