Inhibiteurs INPP5E

Les inhibiteurs courants de l'INPP5E comprennent, entre autres, le lithium CAS 7439-93-2, le carboplatine CAS 41575-94-4, la bafilomycine A1 CAS 88899-55-2, l'inhibiteur de l'autophagie, le 3-MA CAS 5142-23-4 et la wortmannine CAS 19545-26-7.

Les produits chimiques répertoriés ciblent différents enzymes et processus au sein de la voie de signalisation des phosphoinositides, où opère l'INPP5E. Par exemple, l'inhibition de l'inositol monophosphatase par le chlorure de lithium entraîne une réduction systémique de l'inositol disponible, qui est un précurseur de la synthèse du phosphatidylinositol (PI), l'épine dorsale des substrats de l'INPP5E. Ainsi, le lithium diminue indirectement les niveaux de PI, réduisant potentiellement l'activité de l'INPP5E en raison d'une moindre disponibilité des substrats.

Des composés tels que U73122, Wortmannin, LY294002, GSK1059615, PX-866, ZSTK474 et PIK-90 inhibent diverses isoformes de PI3K, ce qui entraîne une réduction de la production de PIP3, un lipide qui peut être transformé par des phosphatases telles que l'INPP5E. En diminuant les niveaux de PIP3, ces inhibiteurs réduisent indirectement le pool de substrats sur lesquels INPP5E agit.YM201636 inhibe PIKfyve, qui est impliqué dans la synthèse de PI(3,5)P2 et PI(5)P. Puisque INPP5E peut déphosphoryler PI(3,5)P2, l'inhibition de sa synthèse peut indirectement réduire l'activité d'INPP5E.La bafilomycine A1 et le carboplatine ne ciblent pas directement la voie de signalisation des phosphoinositides; en revanche, ils peuvent influencer les processus cellulaires et les réponses au stress qui peuvent avoir un impact sur la fonction de l'INPP5E. Les inhibiteurs de l'INPP5E comprendraient des composés qui interagissent directement avec l'INPP5E pour inhiber son activité phosphatase. Comme aucun composé de ce type n'a été identifié, les produits chimiques susmentionnés représentent un groupe de modulateurs indirects qui affectent l'activité de l'INPP5E en modifiant la concentration de ses substrats lipidiques, en changeant sa localisation subcellulaire ou en affectant les voies de signalisation connexes. Cette approche de l'inhibition est complexe car elle ne cible pas directement l'activité de l'enzyme INPP5E, mais ajuste plutôt le contexte cellulaire dans lequel INPP5E opère, ce qui entraîne une modulation de sa fonction.