Les activateurs HYI sont une classe de composés qui influencent diverses voies de signalisation et processus cellulaires afin d'améliorer l'activité de HYI. La forskoline, par l'activation de l'adénylate cyclase, augmente les niveaux d'AMPc qui, à leur tour, par l'activation de la PKA, peuvent améliorer l'état de phosphorylation des protéines impliquées dans la voie du HYI, y compris le HYI lui-même. De même, la PMA, par l'activation de la PKC, peut phosphoryler des protéines cibles, qui peuvent inclure celles de la cascade de signalisation de HYI, renforçant ainsi l'activité fonctionnelle de HYI.
Des composés comme l'IBMX, qui empêche la dégradation de l'AMPc, et le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase 5, augmentent les niveaux de nucléotides cycliques (AMPc et GMPc respectivement), entraînant l'activation de leurs protéines kinases respectives (PKA et PKG). Cette cascade d'activation peut entraîner des événements de phosphorylation qui renforcent l'activité de l'HYI. L'épigallocatéchine gallate (EGCG) peut modifier les schémas de méthylation de l'ADN, ce qui entraîne une augmentation de l'expression du HYI en rendant le gène HYI plus accessible à la transcription. La spermidine, en favorisant l'autophagie, pourrait faciliter l'élimination des régulateurs négatifs du HYI, ce qui conduirait à son activation indirecte. La curcumine et le resvératrol agissent tous deux sur des voies de signalisation qui peuvent influencer l'activité du HYI. L'inhibition de NF-κB par la curcumine peut réduire l'expression des protéines qui régulent négativement le HYI, tandis que l'activation de SIRT1 par le resvératrol peut conduire à la désacétylation des protéines dans la voie du HYI, renforçant ainsi l'activité du HYI. Le chlorure de lithium et la metformine, par l'inhibition de GSK-3β et l'activation de l'AMPK respectivement, peuvent indirectement influencer l'activité de HYI en modifiant l'activité des protéines qui interagissent avec HYI. Le butyrate de sodium influence l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine, ce qui augmente l'expression des gènes dans la voie HYI. Enfin, l'activation de TRPV1 par la capsaïcine et la signalisation calcique qui s'ensuit peuvent renforcer indirectement l'activité de HYI par l'activation de protéines dépendantes du calcium qui interagissent avec HYI.
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