HMGCLL1 Activateurs

Les activateurs HMGCLL1 courants comprennent notamment le NAD+, l'acide libre CAS 53-84-9, le β-Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate CAS 53-59-8, l'AICAR CAS 2627-69-2, la L-Carnitine CAS 541-15-1 et la Forskoline CAS 66575-29-9.

Les activateurs chimiques de la HMG-CoA lyase-like 1 (HMGCLL1) s'engagent dans une variété d'interactions biochimiques qui soulignent le rôle central de l'enzyme dans le métabolisme cellulaire. Le cœur de l'activation de l'HMGCLL1 tourne autour de la disponibilité de son substrat, l'HMG-CoA, que ces molécules influencent par différentes voies métaboliques. L'acétoacétate augmente l'activité de l'HMGCLL1 par une action de masse, car c'est un substrat direct de l'enzyme, qui clive l'HMG-CoA en acétoacétate et en acétyl-CoA dans la production de corps cétoniques. Cette réaction est également soutenue par le succinyl-CoA, qui fournit la fraction de CoA nécessaire à la synthèse de l'HMG-CoA, assurant ainsi un approvisionnement régulier en substrat pour l'HMGCLL1. Le NAD+ facilite indirectement l'activité de l'HMGCLL1 en servant de cofacteur pour les enzymes déshydrogénases qui génèrent l'acétoacétyl-CoA, qui est ensuite converti en HMG-CoA. De même, le NADP+ contribue au pool d'acétyl-CoA en agissant comme cofacteur dans la biosynthèse des acides gras et du cholestérol, qui sont tous deux des processus précurseurs de la formation de l'HMG-CoA.

En outre, plusieurs métabolites et hormones modulent la concentration d'acétyl-CoA, l'élément constitutif de l'HMG-CoA, modulant ainsi l'activité de l'HMGCLL1. La leptine et l'AICAR activent tous deux la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), qui favorise l'oxydation des acides gras, entraînant une production accrue d'acétyl-CoA. La L-carnitine améliore le transport des acides gras dans les mitochondries, où ils peuvent être oxydés en acétyl-CoA. Le Palmitoyl-CoA, une molécule d'acyl-CoA gras, subit une oxydation pour donner de l'acétyl-CoA, contribuant ainsi au pool de substrats. En outre, le glucagon et la forskoline augmentent tous deux les niveaux d'AMPc intracellulaire, activant la protéine kinase A (PKA), qui stimule la lipolyse et l'oxydation des acides gras. L'hydroxycitrate influence le lieu de production de l'acétyl-CoA en inhibant l'ATP citrate lyase, ce qui favorise la production mitochondriale d'acétyl-CoA. Enfin, l'alpha-cétoglutarate, par son rôle dans le cycle TCA, peut influencer indirectement la concentration d'acétyl-CoA, garantissant un approvisionnement solide en substrat pour la synthèse de l'HMG-CoA et l'activité de l'HMGCLL1 en aval.