Inhibiteurs HIF PHD1

Les inhibiteurs courants de HIF PHD1 comprennent notamment la N-Oxalylglycine CAS 5262-39-5, la N-[(4-Hydroxy-1-méthyl-7-phénoxy-3-isoquinolinyl)carbonyl]glycine-d3 et le BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6.

La protéine 1 contenant le domaine de la prolyl hydroxylase du facteur inductible à l'hypoxie (HIF PHD1) est une enzyme critique impliquée dans la réponse cellulaire aux niveaux d'oxygène. Elle fait partie du mécanisme de détection de l'oxygène qui régule la stabilité et l'activité des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF), des facteurs de transcription qui médient les réponses adaptatives aux conditions de faible teneur en oxygène (hypoxie). HIF PHD1 hydroxyle des résidus proline spécifiques sur les sous-unités HIF-α dans des conditions normoxiques, une modification post-traductionnelle qui signale la dégradation protéasomique de HIF-α via le complexe d'ubiquitination von Hippel-Lindau (VHL). Ce processus permet de maintenir les niveaux de HIF-α à un faible niveau lorsque les concentrations d'oxygène sont normales, empêchant ainsi l'activation des gènes répondant à l'hypoxie. Dans des conditions hypoxiques, l'activité de HIF PHD1 est diminuée en raison de la disponibilité limitée de l'oxygène, son substrat, ce qui entraîne la stabilisation de HIF-α, sa translocation vers le noyau, sa dimérisation avec HIF-β et l'activation subséquente de l'expression des gènes répondant à l'hypoxie. Ce mécanisme de régulation permet aux cellules de s'adapter à des niveaux d'oxygène variables en modifiant les profils d'expression génique, influençant ainsi des processus tels que l'angiogenèse, le métabolisme et l'érythropoïèse.

L'inhibition de HIF PHD1 représente une approche ciblée pour influencer la réponse cellulaire à la disponibilité de l'oxygène, simulant efficacement un état hypoxique dans des conditions normoxiques en stabilisant HIF-α et en activant les voies de réponse à l'hypoxie. L'inhibition peut être obtenue par divers moyens, notamment la manipulation génétique ou l'utilisation d'inhibiteurs à petites molécules qui interfèrent directement avec l'activité catalytique de HIF PHD1. Ces inhibiteurs agissent généralement en occupant le site actif de HIF PHD1, empêchant la fixation de ses substrats (oxygène, 2-oxoglutarate) ou la catalyse de la réaction d'hydroxylation. Certains inhibiteurs imitent la structure du 2-oxoglutarate, le co-substrat de la réaction d'hydroxylation, et entrent ainsi en compétition avec lui pour la liaison à HIF PHD1. D'autres peuvent interférer avec la fixation du fer, un cofacteur essentiel pour l'activité enzymatique de HIF PHD1.