Inhibiteurs HADHSC

Les inhibiteurs courants de l'HADHSC comprennent, sans s'y limiter, le sel de sodium de (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, le rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, la 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9, le Meldonium CAS 76144-81-5 et le Trimetazidine Dihydrochloride CAS 13171-25-0.

Les inhibiteurs chimiques de l'hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (HADHSC) agissent en interférant avec la voie mitochondriale d'oxydation des acides gras dans laquelle l'HADHSC est une enzyme clé. L'étomoxir et la perhexiline ciblent des enzymes en amont de l'HADHSC, telles que la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) et la carnitine O-palmitoyltransférase (CPT) respectivement, qui sont essentielles pour le transport des acides gras à longue chaîne dans les mitochondries. En inhibant ces transporteurs, ils réduisent la disponibilité des substrats d'acyl-CoA gras nécessaires à l'HADHSC pour jouer son rôle enzymatique dans la β-oxydation. L'oxfénicine agit de manière similaire en inhibant la carnitine O-acétyltransférase, réduisant ainsi les niveaux d'acétyl-CoA, un substrat de l'oxydation des acides gras, et limitant indirectement l'activité de l'HADHSC. La trimétazidine inhibe la 3-cétoacyl-CoA thiolase à longue chaîne, qui intervient dans l'étape finale de la β-oxydation, diminuant ainsi la production de substrats pour l'HADHSC, ce qui contribue à son inhibition.

En outre, les modulateurs métaboliques tels que le malonate peuvent augmenter le rapport NADH/NAD+ en inhibant la succinate déshydrogénase dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Ce changement peut inhiber l'HADHSC, qui dépend de l'équilibre NAD+/NADH pour son activité de déshydrogénase. Le mildronate réduit la biosynthèse de la carnitine, altérant le transport des acides gras dans les mitochondries, ce qui diminue indirectement l'activité de l'HADHSC. La ranolazine et le métoprolol inhibent indirectement l'HADHSC en réduisant le taux d'oxydation des acides gras, tandis que la lovastatine affecte indirectement l'enzyme en diminuant la production d'intermédiaires pour la synthèse des acides gras. Le fénofibrate active le PPARα, qui peut modifier l'expression des gènes liés au métabolisme des acides gras, affectant indirectement l'activité de l'HADHSC en réduisant la disponibilité des substrats. Enfin, le diphénylèneiodonium et le nicotinamide riboside interfèrent avec le transport des électrons et l'équilibre NAD+/NADH, ce qui peut entraîner une inhibition fonctionnelle de l'HADHSC par le biais d'une altération de la disponibilité des cofacteurs et d'une inhibition des produits.