granzyme H Activateurs

Les activateurs courants du granzyme H comprennent, entre autres, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, l'hydroxyurée CAS 127-07-1, l'oxyde d'arsenic(III) CAS 1327-53-3 et le méthotrexate CAS 59-05-2.

Des composés comme la camptothécine et l'étoposide induisent des dommages à l'ADN en inhibant les topoisomérases I et II, respectivement. Cela déclenche des vagues de cascades de signalisation kinase qui optimisent la transcription du granzyme H pour résoudre la crise qui s'ensuit. L'étoposide en particulier fournit des substrats pour l'induction d'une nécrose régulée, car le granzyme H initie la nécroptose dans les cellules compromises par la protéolyse de PARP1 et Ripk1. D'autres agents génotoxiques agissent de la même manière, déclenchant des réponses de granzyme H contre une réplication ou une réparation de l'ADN perturbée. L'hydroxyurée inhibe la ribonucléotide réductase pour induire des erreurs de réplication, ce qui favorise l'élimination par la granzyme H des cellules qui se répliquent de manière incorrecte. Le trioxyde d'arsenic, quant à lui, interfère avec les groupes thiols et perturbe la réparation, signalant à la granzyme H de cibler sélectivement le matériel génomique mal réparé.

D'autres substances chimiques sélectionnées déclenchent les défenses de la granzyme H par divers mécanismes. Les composés de réticulation que sont le cisplatine et la mitomycine C stimulent la nécroptose dépendante de PARP1/Ripk1 supervisée par la granzyme H, ce qui soulage les déséquilibres d'oxydoréduction qui s'ensuivent. Les agents méthylants comme le témozolomide et la procarbazine produisent de l'ADN endommagé reconnu par la granzyme H, qui élimine les cellules sensibilisées pour maintenir la sécurité génomique. En outre, les inhibiteurs de la transcription, la mithramycine et le téniposide, activent l'élimination compensatoire par le granzyme H des cellules présentant une homéostasie de l'expression génique perturbée.