Inhibiteurs gasdermin

Les inhibiteurs courants de la gasdermine comprennent, sans s'y limiter, le Disulfiram CAS 97-77-8, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, NSC 23766 CAS 733767-34-5, Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2 et CA-074 CAS 134448-10-5.

Les inhibiteurs chimiques de la gasdermine ciblent différents points des voies de signalisation qui sont essentiels à la fonction de la protéine. Le disulfirame agit en formant des adduits avec les résidus cystéine des protéines. Comme la gasdermine contient des résidus cystéine essentiels à sa fonction de formation de pore, la modification covalente de ces résidus par le disulfirame perturbe la structure de la gasdermine et l'empêche de jouer son rôle dans la pyroptose. De même, le Bay 11-7082 inhibe la voie NF-κB, qui joue un rôle essentiel dans la régulation des cytokines inflammatoires qui induisent l'activation de la gasdermine. En bloquant la voie NF-κB, le Bay 11-7082 entrave indirectement les voies conduisant à l'activation de la gasdermine. NSC 23766 interfère avec la GTPase Rac1, ce qui a un impact sur la réorganisation du cytosquelette d'actine. Cette perturbation peut nuire à la localisation ou à la fonction de la gasdermine, inhibant ainsi son activité. Z-VAD-FMK, un inhibiteur pan-caspase, empêche le clivage de la gasdermine par les caspases, étape nécessaire à son activation, empêchant ainsi la gasdermine de devenir active et de former des pores dans la membrane cellulaire.

En outre, la nécrosulfonamide inhibe MLKL, une protéine cruciale dans la nécroptose, une voie qui partage des composants avec la voie de la pyroptose médiée par la gasdermine. L'inhibition de MLKL peut interrompre la signalisation nécessaire à l'activation de la gasdermine. Le CA-074 Me, en tant qu'inhibiteur de la cathepsine B, bloque la libération des cathepsines qui peuvent contribuer à l'activation de l'inflammasome, un événement en amont nécessaire à l'action de la gasdermine. GSK'872 et MCC950 ciblent respectivement RIPK3 et l'inflammasome NLRP3, qui sont tous deux en amont de l'activation de la gasdermine. En inhibant ces molécules, ils empêchent l'activation ultérieure de la gasdermine. Le VX-765, un autre inhibiteur de la caspase-1, inhibe directement la gasdermine en stoppant sa maturation. YVAD-cmk agit également en inhibant le clivage de la gasdermine, bloquant ainsi son oligomérisation et la formation du pore. Enfin, TAK-242 inhibe sélectivement la signalisation TLR4, qui est impliquée dans l'activation de la caspase-1 et de l'inflammasome NLRP3, inhibant ainsi indirectement l'activation de la gasdermine.