Inhibiteurs GAD-25

Les inhibiteurs courants de la GAD-25 comprennent, entre autres, l'acide 3-mercaptopropionique CAS 107-96-0, la vigabatrine CAS 60643-86-9, la L-Norvaline CAS 6600-40-4, la gabaculine CAS 59556-17-1 et le topiramate CAS 97240-79-4.

Les inhibiteurs chimiques de la GAD-25 agissent par divers mécanismes pour empêcher l'enzyme de catalyser la conversion du glutamate en acide gamma-aminobutyrique (GABA). L'allylglycine entre en compétition avec le substrat naturel de la GAD-25, en s'insérant dans le site actif et en bloquant l'accès à la machinerie catalytique de l'enzyme. De même, la structure de l'acide amino-hex-5-ynoïque imite celle du substrat, ce qui lui permet d'entrer en compétition pour la fixation, et donc d'entraver la fonction de l'enzyme. La L-Cyclosérine, en vertu de sa structure analogue à celle du L-glutamate, entre en compétition pour les mêmes sites de liaison sur la GAD-25, entravant ainsi la synthèse du GABA. Dans une approche différente, l'acide 3-mercaptopropionique et l'acide amino-oxyacétique ciblent le cofacteur phosphate de pyridoxal (PLP), essentiel à l'activité catalytique de la GAD-25. En se liant à ce cofacteur, ces inhibiteurs perturbent l'activité de l'enzyme. L'isatine, quant à elle, tire parti des sites allostériques de la GAD-25, en s'y liant et en induisant un changement de conformation qui entraîne une diminution de l'action enzymatique.

En plus de ces mécanismes, les inhibiteurs irréversibles comme la Vigabatrine et la Gabaculine forment des liaisons covalentes avec le cofacteur PLP, ce qui entraîne une diminution durable de la synthèse du GABA en empêchant l'enzyme d'interagir avec ses substrats. La 5-Diazo-4-oxo-L-norvaline fonctionne de manière similaire, en modifiant de manière covalente le site actif de la GAD-25, ce qui annule efficacement l'activité de l'enzyme. La phénelzine, bien que moins sélective, parvient à former un adduit covalent avec le cofacteur PLP de la GAD-25, bloquant ainsi la fonction de l'enzyme. Enfin, le topiramate utilise un groupe sulfamate pour interagir avec le site actif de la GAD-25, entraînant une diminution de la production de GABA. Chacun de ces produits chimiques, par ses interactions individuelles avec le site actif, le cofacteur PLP ou les sites allostériques de la GAD-25, parvient à inhiber la fonction de l'enzyme et donc la synthèse du GABA.