Inhibiteurs GABAA θ

Les inhibiteurs GABAA θ courants comprennent, entre autres, la (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, la Picrotoxine CAS 124-87-8, le Zinc CAS 7440-66-6, le Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4 et le sel de sodium de la Pénicilline G CAS 69-57-8.

Les inhibiteurs chimiques du GABAA θ agissent par divers mécanismes pour entraver son activité. La bicuculline, par exemple, entre en compétition avec le GABA pour ses sites de liaison sur le GABAA θ, entravant la réponse normale du récepteur au neurotransmetteur. Cet antagonisme compétitif inhibe efficacement l'afflux d'ions chlorure qui entraînerait normalement une hyperpolarisation et une inhibition neuronale. De même, la picrotoxine agit en se liant au canal chlorure du récepteur GABAA θ, non pas pour entrer en compétition avec le GABA lui-même, mais pour obstruer le pore du canal, entravant ainsi le flux d'ions chlorure et la fonction du récepteur. En revanche, la strychnine se lie de manière non sélective au récepteur, ce qui peut inhiber sa fonction de canal, même si sa cible principale est le récepteur de la glycine.

Toujours sur le thème du blocage des canaux, des composés comme la tertiapine-Q et le TBPS inhibent également les récepteurs GABAA θ de manière indirecte par leur action sur les canaux ioniques associés. La tertiapine-Q bloque les GIRK, qui sont couplés fonctionnellement aux GABAA θ, perturbant ainsi la signalisation en aval qui contribue aux effets inhibiteurs du récepteur. Le TBPS se lie de manière allostérique au canal chlorure, le bloquant dans un état fermé qui inhibe la fonction du récepteur. Le zinc, quant à lui, se lie à un site modulateur sur le GABAA θ, modifiant la conformation du récepteur, ce qui entraîne une diminution de la sensibilité au GABA et une inhibition consécutive. Le flumazénil agit par antagonisme compétitif sur le site benzodiazépine du récepteur, inhibant l'effet des benzodiazépines sur le GABAA θ et donc la fonction globale du récepteur. Par ailleurs, la pénicilline interagit de manière non sélective avec le récepteur pour inhiber sa fonction de canal chlorure. De fortes concentrations d'éthanol perturbent l'environnement membranaire du GABAA θ, entraînant une diminution de la sensibilité du récepteur au GABA, et donc une inhibition de la fonction du récepteur. L'ivermectine, bien que connue pour renforcer les effets d'autres antagonistes, peut, à certaines concentrations, modifier de manière allostérique la réponse du récepteur au GABA, ce qui entraîne une inhibition. La gabazine cible spécifiquement le site de liaison du GABA sur le GABAA θ, empêchant l'activation du récepteur par antagonisme compétitif. Enfin, la cicutoxine entrave la conductivité des ions chlorure du récepteur en bloquant le canal lié à GABAA θ, ce qui entraîne une inhibition de la neurotransmission inhibitrice du récepteur.