FLTR3 Activateurs

Les activateurs FLTR3 courants comprennent, entre autres, la staurosporine CAS 62996-74-1, le malate de sunitinib CAS 341031-54-7, le sorafénib CAS 284461-73-0, le lestaurtinib CAS 111358-88-4 et le quizartinib, base libre CAS 950769-58-1.

Les activateurs chimiques de FLT3 peuvent engager la protéine par une variété de mécanismes, impliquant principalement l'interaction avec le domaine kinase, qui est au cœur de la fonction de la protéine. La staurosporine, par exemple, active la protéine kinase C (PKC), qui peut ensuite phosphoryler FLT3, augmentant ainsi son activité kinase. Cette phosphorylation sert de mécanisme de régulation, faisant passer FLT3 d'un état inactif à un état actif. Le sunitinib, en ciblant de multiples récepteurs de tyrosine kinase, interagit directement avec FLT3, entraînant son activation par phosphorylation, un processus essentiel pour la transduction du signal et les réponses cellulaires qui s'ensuivent. La midostaurine et le sorafénib se lient à FLT3 et induisent un changement de conformation qui libère le domaine kinase de son état d'auto-inhibition, activant ainsi la protéine. La liaison de ces molécules perturbe la configuration inactive de FLT3, ce qui lui permet d'adopter une conformation active. De même, le Lestaurtinib entre en compétition avec l'ATP pour la liaison au domaine kinase, et son interaction favorise une conformation active de FLT3. Cette liaison perturbe les mécanismes de régulation qui maintiennent FLT3 dans un état inactif, facilitant ainsi son activation.

Dans le cas du Quizartinib, bien qu'il soit principalement connu pour son action inhibitrice sur la phosphorylation de FLT3-ITD, il peut également entraîner l'activation des voies de signalisation en aval associées à FLT3. Cette activation paradoxale est une conséquence des réseaux de régulation complexes au sein desquels FLT3 opère. Le gilteritinib et le PLX3397 activent FLT3 en se liant à lui et en induisant une conformation qui favorise l'activation du domaine kinase. Cette liaison peut déclencher une cascade d'événements de signalisation en aval qui sont caractéristiques d'un FLT3 actif. Le tandutinib, en entrant en compétition avec l'ATP au niveau du domaine kinase, peut activer FLT3 par l'inhibition de son domaine régulateur, qui agit normalement pour maintenir la protéine dans un état inactif. Enfin, le crénolanib et le dovitinib activent FLT3 en perturbant les interactions autoinhibitrices au sein de la protéine. Ils se lient à FLT3 et empêchent les interactions intramoléculaires qui, autrement, maintiendraient le domaine kinase dans une conformation inactive. Cette perturbation permet à FLT3 de devenir active, ce qui lui permet de remplir sa fonction dans les voies de signalisation cellulaires. Chaque produit chimique, par son interaction unique avec FLT3, facilite la transition de la protéine d'un état inactif à un état fonctionnellement actif, capable de transmettre des signaux à l'intérieur de la cellule.