Inhibiteurs FBXO46

Les inhibiteurs courants de FBXO46 comprennent, sans s'y limiter, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Lactacystine CAS 133343-34-7, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, MLN 4924 CAS 905579-51-3 et le Bortezomib CAS 179324-69-7.

Les inhibiteurs de FBXO46 représentent une classe de composés qui agissent sur le système ubiquitine-protéasome (UPS), une voie dont FBXO46 fait partie intégrante en tant qu'élément du complexe ubiquitine ligase E3 SCF. Ces inhibiteurs agissent principalement en empêchant la dégradation des protéines que FBXO46 cible pour l'ubiquitination, affectant ainsi son rôle dans la protéolyse. Des composés tels que le MG132, la lactacystine et le bortézomib inhibent la machinerie de dégradation protéasomique, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de protéines qui seraient autrement ubiquitinées et dégradées par l'action de FBXO46. Cette accumulation de substrats entraîne une inhibition fonctionnelle de FBXO46, car elle entrave la capacité de la protéine à promouvoir la dégradation de ses protéines cibles.

En outre, MLN4924 inhibe la néddylation des protéines Cullin, ce qui est essentiel pour l'activation des E3 ubiquitine ligases (CRL) Cullin-RING, y compris le complexe SCF dont FBXO46 fait partie. En inhibant cette étape d'activation, le MLN4924 diminue indirectement l'activité ubiquitine ligase de FBXO46. De même, PYR-41 cible l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, cruciale pour l'étape initiale de conjugaison de l'ubiquitine, réduisant ainsi le processus global d'ubiquitination auquel FBXO46 participe. L'IU1, en inhibant l'USP14, peut augmenter le taux de dégradation des cibles du protéasome, ce qui peut conduire à un scénario dans lequel la disponibilité ou l'efficacité de FBXO46 à se lier et à cibler de nouveaux substrats est diminuée en raison du taux élevé de renouvellement des substrats existants. L'inhibition de l'APC/C par le ProTAME a également un impact sur l'équilibre de l'ubiquitination au sein de la cellule, ce qui pourrait indirectement conduire à une diminution de l'activité de FBXO46 en raison d'une altération de la disponibilité des substrats. En stabilisant p53, Nutlin-3 affecte potentiellement la transcription de divers composants de l'UPS, ce qui pourrait avoir des effets en aval sur la fonctionnalité de FBXO46.