Inhibiteurs FAM119B

Les inhibiteurs courants de FAM119B comprennent, sans s'y limiter, l'adémétionine CAS 29908-03-0, l'adénosine, périodate oxydé CAS 34240-05-6, le chlorhydrate de BIX01294 CAS 1392399-03-9, la chaétocine CAS 28097-03-2 et l'Epz004777 CAS 1338466-77-5.

Les inhibiteurs chimiques de la FAM119B agissent par le biais de divers mécanismes qui interfèrent directement avec l'activité enzymatique de la protéine, chacun d'entre eux s'attaquant à différents aspects de sa fonction de méthyltransférase. La S-Adénosylméthionine (SAM) est un donneur de méthyle essentiel pour la FAM119B, et sa disponibilité est cruciale pour la fonction de la FAM119B. En contrôlant les niveaux de SAM ou de ses analogues, on peut moduler l'activité de la FAM119B. Par exemple, la méthylthioadénosine peut saturer le milieu intracellulaire, ce qui peut conduire à une inhibition en retour des processus de méthylation, réduisant ainsi l'activité de la FAM119B. De même, l'adénosine dialdéhyde inhibe l'enzyme S-adénosylhomocystéine hydrolase, augmentant les niveaux de S-adénosylhomocystéine qui entre en compétition avec la SAM et agit comme un puissant inhibiteur des méthyltransférases comme la FAM119B. La 3-Deazaneplanocine A, un autre inhibiteur de la S-adénosylhomocystéine hydrolase, augmente également les niveaux de S-adénosylhomocystéine, ce qui constitue un mécanisme d'inhibition similaire.

D'un point de vue structurel, des inhibiteurs tels que BIX-01294 et UNC0638, connus pour cibler les histones méthyltransférases G9a et GLP, respectivement, peuvent se lier aux sites actifs de ces enzymes en raison de leur similarité structurelle avec FAM119B. Cela suggère qu'ils peuvent également se lier au site actif de FAM119B, perturbant ainsi sa fonction. La chaetocine, un inhibiteur spécifique de SUV39H1, et l'EPZ004777, qui cible DOT1L, peuvent inhiber FAM119B selon une logique similaire, car ces enzymes partagent des motifs et des domaines conservés avec FAM119B. Une telle liaison peut obstruer le site actif de FAM119B, inhibant ainsi sa capacité de méthylation. RG108 et Decitabine sont tous deux impliqués dans les processus de méthylation de l'ADN. RG108, en tant qu'inhibiteur non nucléosidique, peut modifier la conformation du site actif, tandis que Decitabine, un analogue de la cytidine, peut être incorporé dans l'ADN et piéger les ADN méthyltransférases, ce qui suggère un mécanisme par lequel FAM119B pourrait être inhibé de la même manière. L'azacitidine, qui s'incorpore dans l'ARN, présente également un mécanisme probable d'inhibition des méthyltransférases de l'ARN et, par analogie, pourrait affecter le FAM119B. En outre, la quercétine, un inhibiteur de kinase, peut modifier les états de phosphorylation qui régulent l'activité de la FAM119B, ce qui constitue une voie supplémentaire d'inhibition fonctionnelle. Chaque produit chimique, par son interaction unique avec le site actif, la disponibilité du substrat ou les domaines de régulation de la FAM119B, assure une réduction de l'activité globale de méthylation de la protéine, réalisant ainsi une inhibition fonctionnelle.