La première catégorie d'activateurs du facteur XIII A est constituée par les composés qui augmentent l'activité fonctionnelle de cette protéine par la voie de l'AMPc-PKA. Ce groupe comprend l'adénosine, l'épinéphrine, l'acide arachidonique, la forskoline, l'alprostadil, l'iloprost et l'isoprotérénol. Ces composés provoquent directement ou indirectement une augmentation des niveaux d'AMPc dans la cellule. Par exemple, l'adénosine, par l'activation du récepteur A2a de l'adénosine, déclenche la production d'AMPc. De même, l'épinéphrine se lie au récepteur β-adrénergique, entraînant une cascade de signalisation qui augmente les niveaux d'AMPc. L'AMPc élevé active alors la protéine kinase A (PKA), qui est capable de phosphoryler le facteur XIII A, augmentant ainsi son activité fonctionnelle.
La deuxième catégorie d'activateurs du facteur XIII A est constituée par les composés qui activent cette protéine via la voie PLC-Ca2+-calmoduline. Il s'agit notamment de la thrombine, de l'ATP, de l'histamine, de la bradykinine et de la sérotonine. Ces composés activent différents récepteurs, tels que PAR1 (thrombine), P2Y1 (ATP), H1 (histamine), B2 (bradykinine) et 5-HT2 (sérotonine). L'activation de ces récepteurs entraîne l'activation de la phospholipase C (PLC), qui augmente les niveaux intracellulaires de Ca2+. L'augmentation des niveaux de Ca2+ active alors la calmoduline, qui à son tour active le facteur XIII A, renforçant ainsi son activité fonctionnelle.
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