E(z) Activateurs

Les activateurs E(z) courants comprennent, entre autres, l'adémétionine CAS 29908-03-0, le méthylstat CAS 1310877-95-2, l'inhibiteur de la dynamine I, le dynasore CAS 304448-55-3, le chlorhydrate de BIX01294 CAS 1392399-03-9 et le parthénolide CAS 20554-84-1.

Les activateurs E(z) sont un groupe diversifié de composés chimiques qui servent à renforcer la fonction histone méthyltransférase de E(z), qui est un composant essentiel du complexe répressif de Polycomb 2 (PRC2) responsable de la tri-méthylation de la lysine 27 sur l'histone H3, une marque épigénétique clé pour le silençage des gènes. La S-Adénosylméthionine est un activateur direct qui fournit les groupes méthyles que E(z) transfère aux histones, tandis que l'inhibiteur de la SAH Hydrolase et la 3-Deazaneplanocine A augmentent les niveaux de ce donneur de méthyle dans les cellules, ce qui accroît l'activité de E(z). Methylstat, en inhibant l'élimination des groupes méthyles des histones, augmente effectivement la permanence de la méthylation médiée par E(z). De même, DZNep, en épuisant les H3K27 triméthylés, augmente la demande fonctionnelle de l'activité de E(z) pour maintenir les états répressifs de la chromatine. BIX-01294 et Chaetocin, en inhibant d'autres histones méthyltransférases comme G9a et SUV39H1, peuvent provoquer une augmentation compensatoire de l'activité de E(z) pour rétablir l'équilibre épigénétique.

Pour renforcer encore l'influence de l'E(z), le parthénolide et le disulfirame modulent les voies transcriptionnelles et métaboliques qui peuvent avoir un impact sur la fonction de l'E(z). Le parthénolide modifie les réseaux transcriptionnels qui peuvent réguler à la hausse les gènes impliqués dans le complexe PRC2, tandis que l'influence du Disulfiram sur l'aldéhyde déshydrogénase peut affecter les niveaux d'acétyl-CoA, favorisant ainsi indirectement l'activité de méthylation de l'E(z) par rapport à l'acétylation sur les queues d'histones. Le RG108, en inhibant la méthylation de l'ADN, peut créer un besoin d'augmentation de la méthylation des histones par l'E(z) comme mécanisme compensatoire pour la répression des gènes. L'acide anacardique perturbe l'équilibre entre l'acétylation et la méthylation, ce qui pourrait renforcer le rôle de l'E(z) dans l'ajout de marques répressives. Enfin, l'UNC1999, qui est un inhibiteur sélectif de EZH1/EZH2, pourrait paradoxalement renforcer l'activité de E(z) par le biais de boucles de rétroaction complexes au sein de la cellule qui régissent l'homéostasie des états épigénétiques. Collectivement, ces activateurs chimiques, en influençant le réseau complexe de régulation épigénétique, assurent l'amplification du rôle de E(z) dans le maintien du silencieux génique à travers le génome.