Inhibiteurs DPM1

Les inhibiteurs courants de la DPM1 comprennent, entre autres, la tunicamycine CAS 11089-65-9, la brefdine A CAS 20350-15-6, la swainsonine CAS 72741-87-8, la kifunensine CAS 109944-15-2 et la déoxynojirimycine CAS 19130-96-2.

Les inhibiteurs chimiques de la DPM1 agissent par différents mécanismes pour perturber la fonction normale de cette protéine. La tunicamycine inhibe directement la DPM1 en empêchant le transfert de la N-acétylglucosamine-1-phosphate vers le phosphate de dolichol, une étape critique dans la synthèse des oligosaccharides liés au dolichol où la DPM1 joue un rôle essentiel. La Brefeldine A cible indirectement la DPM1 en déstabilisant la structure du Golgi, ce qui nuit à la synthèse et au traitement des oligosaccharides dans lesquels la DPM1 est impliquée. De même, l'action de la Swainsonine et de la Kifunensine sur la mannosidase II et I, respectivement, conduit à une accumulation de glycoprotéines mal traitées, ce qui compromet la disponibilité du substrat et donc l'activité de la DPM1. Le même principe s'applique à la désoxynojirimycine et à la désoxymannojirimycine, qui inhibent diverses glycosidases, ce qui a un impact sur le pool de glycoprotéines qui servent de substrats à la fonction enzymatique de la DPM1.

Plus loin dans cette cascade, l'inhibition des glucosidases par la castanospermine entraîne l'accumulation de glycoprotéines mal repliées, ce qui perturbe le spectre fonctionnel de la DPM1 en affectant le processus de maturation des glycoprotéines. La capacité du Salubrinal à inhiber la déphosphorylation de l'eIF2α influence indirectement la DPM1 en réduisant le taux de synthèse des protéines, ce qui affecte la disponibilité des substrats pour la DPM1. En outre, l'endo-β-N-acétylglucosaminidase H modifie le traitement des glycoprotéines en clivant les oligosaccharides liés à l'azote, ce qui peut indirectement moduler la fonction de DPM1 en modifiant le traitement des substrats. Ces inhibiteurs démontrent une gamme d'approches pour limiter l'activité de la DPM1, du blocage direct de l'activité enzymatique aux effets indirects sur les substrats des glycoprotéines essentiels au bon fonctionnement de la DPM1.