Inhibiteurs DNA pol γ2

Les inhibiteurs courants de l'ADN pol γ2 comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, le foscarnet sodique CAS 63585-09-1, la 2',3'-didéoxyadénosine CAS 4097-22-7, l'acyclovir CAS 59277-89-3 et le ganciclovir CAS 82410-32-0.

Les inhibiteurs chimiques de l'ADN pol γ2 agissent par différents mécanismes pour perturber son rôle dans la réplication de l'ADN mitochondrial. L'aphidicoline, un antibiotique diterpène tétracyclique, exerce son effet inhibiteur sur l'ADN pol γ2 en ciblant directement l'activité de la polymérase, entravant ainsi le processus de réplication essentiel à la maintenance de l'ADN mitochondrial. De même, les analogues nucléosidiques tels que le ddC (Zalcitabine), le ddI (Didanosine), le ddT (Stavudine) et la 2',3'-Didésoxyadénosine interfèrent avec la synthèse de l'ADN en s'incorporant dans le brin d'ADN en croissance. Une fois intégrés, ces analogues induisent une terminaison de la chaîne parce qu'ils ne possèdent pas le groupe hydroxyle 3' nécessaire à la formation de la liaison phosphodiester avec le nucléotide suivant. Le foscarnet, un analogue du pyrophosphate, inhibe l'ADN pol γ2 en se liant au site de liaison du pyrophosphate de l'enzyme, qui est crucial pour le clivage du pyrophosphate du nucléotide triphosphate pendant l'élongation du brin d'ADN.

D'autres inhibiteurs, comme l'edoxudine et le ribonucléotide, exploitent la fidélité de l'ADN pol γ2 pour inhiber la synthèse de l'ADN mitochondrial. L'edoxudine est incorporée dans l'ADN en raison de sa ressemblance avec la thymidine, mais elle perturbe l'appariement normal des bases, ce qui entraîne un dysfonctionnement de la synthèse de l'ADN. L'acyclovir, le ganciclovir et le cidofovir sont des analogues supplémentaires de la guanine ou de la cytosine qui, une fois phosphorylés, sont incorporés dans l'ADN, ce qui entraîne une interruption prématurée de la réplication de l'ADN. Le cidofovir, en particulier, n'a pas besoin d'être phosphorylé pour devenir actif, ce qui lui permet de s'incorporer facilement dans l'ADN et de mettre fin au processus de réplication. Ces produits chimiques ciblent les fonctions essentielles de l'ADN pol γ2, en utilisant les préférences de substrat et les mécanismes de réplication propres à l'enzyme pour inhiber son activité et perturber la réplication de l'ADN mitochondrial.