Les activateurs du DHRS4 comprennent une gamme variée de composés qui, par leur interaction avec diverses voies cellulaires, soutiennent indirectement la régulation à la hausse et le renforcement de l'activité du DHRS4. Par exemple, certains de ces activateurs agissent en augmentant les niveaux d'AMP cyclique intracellulaire (AMPc), ce qui est réalisé par la stimulation directe de l'adénylate cyclase ou l'inhibition des enzymes phosphodiestérases. L'élévation des niveaux d'AMPc peut entraîner une augmentation des processus de phosphorylation des protéines, ce qui peut accroître l'activité du DHRS4. Un autre sous-ensemble d'activateurs influe sur l'équilibre énergétique cellulaire en activant la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), ce qui, à son tour, peut entraîner une régulation à la hausse de l'activité du DHRS4 en modulant les voies métaboliques qui sont sensibles à l'état énergétique de la cellule. En outre, certains activateurs peuvent influencer l'état redox cellulaire, qui est étroitement lié à la fonction du DHRS4, en modifiant le rapport NAD+/NADH ou en modulant l'activité de Nrf2, un régulateur clé de la réponse au stress oxydatif.
En outre, les composés qui modulent des molécules ou des voies de signalisation spécifiques, telles que la protéine kinase C (PKC), PPAR-gamma ou NF-kB, jouent également un rôle dans l'activation indirecte du DHRS4. Par exemple, l'activation de la PKC peut conduire à une cascade d'événements de phosphorylation, qui peuvent inclure des protéines faisant partie de la voie fonctionnelle du DHRS4. Les agonistes PPAR-gamma et les modulateurs de la voie NF-kB sont connus pour influencer l'expression des gènes et les réponses inflammatoires, ce qui pourrait à son tour affecter l'activité du DHRS4 en relation avec le métabolisme des lipides et l'équilibre redox. En outre, les activateurs de sirtuines et les inhibiteurs de GSK-3 interagissent avec les réseaux de signalisation impliqués dans le métabolisme cellulaire et la signalisation Wnt, respectivement, ce qui suggère que ces activateurs pourraient également soutenir le renforcement de l'activité du DHRS4 en modulant les processus métaboliques ou les voies de signalisation en rapport avec sa fonction.
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