Inhibiteurs DET1

Les inhibiteurs de DET1 courants comprennent, sans s'y limiter, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le carfilzomib CAS 868540-17-4.

Les inhibiteurs chimiques de la DET1 peuvent exercer leurs effets inhibiteurs par le biais de divers mécanismes associés à la perturbation des voies de dégradation des protéines. Les inhibiteurs du protéasome tels que le MG132, l'ALLN, la lactacystine, l'époxomicine, le bortézomib, le carfilzomib et l'ixazomib agissent en bloquant l'activité protéolytique du protéasome 26S, un complexe enzymatique responsable de la dégradation des protéines ubiquitinées. Le DET1 étant connu pour son rôle dans l'ubiquitination des protéines, l'inhibition du protéasome par ces substances chimiques peut entraîner l'accumulation de protéines ubiquitinées. Cette accumulation peut inclure des protéines régulatrices capables de se lier à l'activité de la DET1 et de l'inhiber, empêchant ainsi la DET1 de jouer son rôle dans la voie ubiquitine-protéasome. L'accumulation de ces protéines ubiquitinées dans la cellule est donc un aspect clé de la manière dont ces inhibiteurs peuvent inhiber fonctionnellement la DET1.

D'autres inhibiteurs, comme la chloroquine et la 3-méthyladénine, ciblent l'autophagie, un processus de dégradation cellulaire qui fonctionne en parallèle avec le système ubiquitine-protéasome. En inhibant l'autophagie, ces produits chimiques peuvent entraîner une augmentation des niveaux de protéines cellulaires, y compris celles qui peuvent interagir avec la DET1 et l'inhiber. La chloroquine augmente le pH lysosomal, perturbant la fonction lysosomale et la dégradation autophagique des protéines, tandis que la 3-méthyladénine inhibe la classe III PI3K, une enzyme clé dans l'initiation de l'autophagie. De même, la concanamycine A et la bafilomycine A1 inhibent la pompe à protons V-ATPase, empêchant ainsi l'acidification des vésicules, cruciale pour la fonction lysosomale. Cette inhibition peut avoir un impact indirect sur la fonction du DET1 en modifiant l'environnement de dégradation des protéines cellulaires. Enfin, l'E-64, en tant qu'inhibiteur de la protéase à cystéine, peut entraîner une perturbation de la voie de dégradation des protéines, ce qui peut entraîner l'accumulation de protéines cellulaires susceptibles d'inhiber la DET1.