Inhibiteurs CstF-64T

Les inhibiteurs courants de la CstF-64T comprennent, entre autres, la Cordycépine CAS 73-03-0, l'α-Amanitine CAS 23109-05-9, le DRB CAS 53-85-0, le Flavopiridol CAS 146426-40-6 et le Triptolide CAS 38748-32-2.

Les inhibiteurs chimiques de la CstF-64T peuvent interférer avec la fonction de la protéine en ciblant les processus qui font partie intégrante de son activité. La cordycépine, par exemple, reflète la structure de l'adénosine et agit comme un terminateur de chaîne pendant la synthèse de l'ARNm. L'incorporation de la cordycépine dans la chaîne d'ARN en croissance stoppe l'élongation, ce qui empêche la maturation du pré-ARNm, un processus qui nécessite l'action de CstF-64T pour le clivage de l'extrémité 3' et la polyadénylation. De même, l'α-Amanitine exerce ses effets inhibiteurs en se liant à l'ARN polymérase II, l'enzyme responsable de la transcription de l'ARNm, et en la neutralisant. Il en résulte une diminution substantielle du pool de pré-ARNm naissant disponible pour un traitement ultérieur par le CstF-64T. Dans le même ordre d'idées, le DRB et le Flavopiridol inhibent les kinases cycline-dépendantes telles que CDK9 et CDK7, qui sont vitales pour la phosphorylation de l'ARN polymérase II, une étape nécessaire à l'élongation de la transcription. La réduction de la transcription de l'ARNm qui en résulte limite indirectement l'activité du CstF-64T.

En outre, le triptolide entrave de manière non sélective l'activité transcriptionnelle en gênant les facteurs de transcription, diminuant ainsi la synthèse des substrats du pré-ARNm nécessaires à la fonction de la CstF-64T. L'acide mycophénolique, par son inhibition de l'inosine monophosphate déshydrogénase, entraîne une raréfaction des nucléotides de guanine, essentiels à la synthèse de l'ARN, et altère donc indirectement la fonction du CstF-64T. L'actinomycine D et la distamycine A perturbent respectivement le complexe d'initiation de la transcription et la liaison du facteur de transcription à l'ADN, ce qui entraîne une diminution de la production d'ARNm sur lequel le CstF-64T peut agir. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par la camptothécine limite la disponibilité de l'ADN détendu, qui est nécessaire à la transcription et, par conséquent, à l'activité du CstF-64T. En outre, l'α-Sarcine et la Ricine induisent des réponses cellulaires au stress qui peuvent conduire à une réduction de la transcription et du traitement de l'ARN, réduisant ainsi indirectement la fonction du CstF-64T. Enfin, l'homoharringtonine inhibe la synthèse des protéines, ce qui peut provoquer des réactions de stress cellulaire susceptibles de réduire les voies de traitement de l'ARN, y compris celles qui impliquent le CstF-64T. Chacun de ces produits chimiques, en perturbant des étapes spécifiques de la synthèse et du traitement de l'ARNm, peut inhiber fonctionnellement l'activité de la CstF-64T.