Inhibiteurs CPSF

Les inhibiteurs courants du CPSF comprennent, entre autres, le Flavopiridol CAS 146426-40-6, le DRB CAS 53-85-0, le Triptolide CAS 38748-32-2, l'Isoginkgetin CAS 548-19-6 et le Pladienolide B CAS 445493-23-2.

Les inhibiteurs chimiques du facteur de clivage et de spécificité de la polyadénylation (CPSF) peuvent affecter la protéine par divers mécanismes qui entravent le traitement de l'ARNm. Le flavopiridol et le T-025, par exemple, ciblent les kinases cycline-dépendantes, en particulier le CDK9, qui fait partie intégrante de la fonction de l'ARN polymérase II. Comme l'activité du CPSF dépend de l'élongation de la transcription facilitée par la phosphorylation du domaine C-terminal de l'ARN polymérase II, ces inhibiteurs atténuent efficacement la fonction du CPSF en bloquant la transcription à un stade qui précède le clivage et la polyadénylation du pré-ARNm. De même, DRB entrave la transition entre l'initiation de la transcription et l'élongation en inhibant CDK9, supprimant ainsi indirectement l'activité de CPSF.

D'autres composés, comme le triptolide, l'isoginkgétine, la meayamycine, le pladiénolide B et l'indisulam, perturbent des processus qui sont en amont ou directement liés aux actions du CPSF. Le triptolide inhibe le complexe TFIIH, essentiel à l'initiation de la transcription, qui est à son tour une condition préalable au clivage et à la polyadénylation médiés par le CPSF. L'isoginkgétine entrave l'assemblage du spliceosome, affectant ainsi indirectement le CPSF en empêchant l'épissage correct des pré-ARNm, un processus qui doit être achevé avant que le CPSF ne puisse remplir sa fonction. La meayamycine et le pladiénolide B ciblent plus directement le spliceosome, en liant des composants tels que le complexe SF3b, tandis que l'indisulam et la sudémycine D6 perturbent les protéines du facteur d'épissage ou modulent la fonction du spliceosome, respectivement. Ces actions se traduisent collectivement par une inhibition indirecte du CPSF, car l'activité de la protéine dépend de la disponibilité de substrats de pré-ARNm correctement épissés. Des substances chimiques comme l'amiloride, bien qu'elles soient principalement connues pour d'autres fonctions cellulaires, peuvent avoir un impact indirect sur l'activité de la CPSF en modifiant le milieu cellulaire et en affectant le traitement de l'ARNm. Enfin, le silvestrol et l'homoharringtonine ciblent respectivement l'initiation et l'élongation de la traduction, réduisant ainsi la demande d'activité du CPSF puisque moins d'ARNm atteignent le stade où le traitement de l'extrémité 3' est nécessaire. Grâce à ces divers mécanismes, chaque substance chimique contribue à la régulation à la baisse de l'activité du CPSF en interférant avec différentes étapes de l'expression génétique qui précèdent ou sont nécessaires au clivage et à la polyadénylation de l'ARNm médiés par le CPSF.