Inhibiteurs CPN reg

Les inhibiteurs courants de la régénération du CPN comprennent, entre autres, l'Alsterpaullone CAS 237430-03-4, la Thapsigargin CAS 67526-95-8, la Tunicamycine CAS 11089-65-9, l'Eeyarestatine I CAS 412960-54-4 et le Bortezomib CAS 179324-69-7.

Les inhibiteurs chimiques de CPN reg peuvent perturber sa fonction par divers mécanismes, chacun ciblant différents aspects des processus cellulaires dans lesquels CPN reg est impliqué. L'alsterpaullone, en ciblant les kinases cycline-dépendantes, peut inhiber le CPN reg en interférant avec la régulation du cycle cellulaire et, par conséquent, avec les exigences de repliement des protéines qui sont accrues au cours de la division cellulaire. La tunicamycine, quant à elle, entrave la glycosylation liée à l'azote, ce qui entraîne une accumulation de glycoprotéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique (RE). Cette accumulation crée un fardeau que le CPN reg, malgré ses capacités de chaperonnage, ne peut gérer efficacement en raison de l'augmentation du volume et de la complexité des protéines mal repliées.

La thapsigargin et l'acide cyclopiazonique perturbent tous deux l'homéostasie du calcium dans le RE en inhibant la pompe Ca2+-ATPase du sarco/réticulum endoplasmique (SERCA). Étant donné que l'activité de la CPN reg est sensible aux niveaux de calcium, la perturbation causée par ces produits chimiques peut nuire à sa capacité à contribuer au bon repliement des protéines. Dans le même ordre d'idées, le salubrinal et le guanabenz prolongent l'état de phosphorylation du facteur 2 alpha d'initiation de la traduction eucaryote (eIF2α), ce qui peut entraîner une réponse exagérée au stress dans la cellule. La surcharge des réponses au stress peut dépasser la capacité fonctionnelle du CPN reg, ce qui conduit à son inhibition. L'eeyarestatin I perturbe la voie de dégradation associée au RE (ERAD) en inhibant l'ATPase p97 et les enzymes de déubiquitinisation associées. Étant donné que le CPN reg est associé à la voie ERAD pour le traitement des protéines mal repliées, l'inhibition de l'Eeyarestatin I peut entraîner un excès de protéines qui doivent être repliées, ce qui met à rude épreuve les capacités du CPN reg. En outre, le bortézomib et le MG-132, deux inhibiteurs du protéasome, empêchent la dégradation des protéines ubiquitinées, ce qui entraîne leur accumulation dans la cellule. Cette accumulation de protéines destinées à la dégradation augmente la demande d'aide au repliement des protéines de la part de CPN reg, ce qui peut conduire à son inhibition en raison du volume même de protéines nécessitant une attention particulière. Enfin, la pifithrine-μ et la geldanamycine inhibent les chaperons moléculaires HSP70 et HSP90, respectivement. Comme ces chaperons travaillent conjointement avec CPN reg pour gérer le repliement des protéines, leur inhibition nuit indirectement à la capacité de CPN reg à maintenir la protéostase cellulaire en augmentant le pool de protéines mal repliées que CPN reg aiderait autrement à gérer.