Inhibiteurs caspase-13

Les inhibiteurs courants de la caspase-13 comprennent, sans s'y limiter, l'inhibiteur de la caspase-3 CAS 210344-95-9, l'inhibiteur de la caspase-8 II CAS 210344-98-2, Q-VD-OPH CAS 1135695-98-5, Emricasan CAS 254750-02-2 et VX-765 CAS 273404-37-8.

Les inhibiteurs chimiques de la caspase-13 peuvent influencer son activité de diverses manières, en fonction des interactions et processus moléculaires spécifiques qu'ils ciblent. Z-DEVD-FMK, Z-VDVAD-FMK, Z-LEHD-FMK et Z-IETD-FMK sont tous des inhibiteurs à base de peptides qui imitent les substrats naturels des caspases. Ces inhibiteurs se lient de manière irréversible à la cystéine du site actif de la caspase-13, qui est cruciale pour son activité de protéase. Z-DEVD-FMK, par exemple, est traditionnellement connu pour sa forte affinité avec la caspase-3, mais il peut également inhiber la caspase-13 en raison de la similarité des sites de reconnaissance des substrats entre ces caspases. La Z-VDVAD-FMK fonctionne de manière similaire, modifiant de façon covalente le site actif et empêchant ainsi la caspase-13 de cliver ses substrats spécifiques, ce qui entraîne l'inhibition de son rôle dans l'apoptose. Z-LEHD-FMK agit en amont en se liant à la caspase-9, qui est un initiateur connu de la cascade des caspases qui active finalement la caspase-13. L'inhibition de la caspase-9 empêche donc l'activation de la caspase-13. Z-IETD-FMK cible la caspase-8, une protéase qui peut activer la forme proenzyme de la caspase-13, et en empêchant cette activation, il inhibe indirectement la caspase-13.

D'autres inhibiteurs, tels que Q-VD-OPh, Emricasan et VX-765, ont un spectre d'inhibition des caspases plus large. Le Q-VD-OPh peut inhiber la caspase-13 en se liant directement à son site actif, empêchant ainsi le clivage protéolytique des substrats de la caspase-13. Emricasan empêche la formation de l'apoptosome, évitant ainsi l'activation ultérieure de la caspase-13. Le VX-765 inhibe sélectivement la caspase-1, qui est impliquée dans la voie de l'inflammasome; ce faisant, il peut indirectement inhiber l'activation de la caspase-13, car la voie de l'inflammasome est connue pour activer les caspases en aval comme la caspase-13. D'autres inhibiteurs chimiques tels que le crizotinib, le parthénolide, le PD98059, le SB203580 et le SP600125 ciblent différentes voies de signalisation qui influencent indirectement l'activité de la caspase-13. Le crizotinib, en inhibant le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif, peut réduire l'activation des caspases en aval, y compris la caspase-13. Le parthénolide cible la voie NF-kB, un régulateur crucial de l'apoptose, et ce faisant, il module les voies cellulaires qui contrôlent l'activation des caspases, entraînant une diminution de l'activation de la caspase-13. PD98059, SB203580 et SP600125 inhibent diverses kinases comme MEK, p38 MAPK et JNK, respectivement, qui font partie des voies de signalisation impliquées dans la réponse au stress et l'apoptose. Leur inhibition peut conduire à une réduction de l'activation de la caspase-13, car cette protéine est située en aval de ces cascades de signalisation. En ciblant ces voies, les composés peuvent diminuer les événements cellulaires qui aboutissent à l'activation de la caspase-13, inhibant ainsi fonctionnellement la caspase-13.