BIG2 Activateurs

Les activateurs BIG2 courants comprennent, sans s'y limiter, le sel tétralithium de Guanosine 5'-O-(3-thiotriphosphate) CAS 94825-44-2, la Brefeldine A CAS 20350-15-6, le Jasplakinolide CAS 102396-24-7, la Forskoline CAS 66575-29-9 et le Zinc CAS 7440-66-6.

Les activateurs de BIG2 englobent une gamme d'entités chimiques qui renforcent l'activité de facteur d'échange de nucléotides guaninés (GEF) de BIG2 sur les facteurs de ribosylation de l'ADP (ARF). Des analogues du GTP non hydrolysables comme le GTPγS se lient aux protéines ARF, les maintenant dans un état actif, ce qui facilite la fonction GEF de BIG2. De même, la stabilisation de la F-actine par le Jasplakinolide favorise indirectement le recrutement des protéines ARF aux membranes, augmentant l'activité de BIG2 en augmentant la disponibilité des substrats. La modulation de l'environnement cellulaire est une autre stratégie employée par les activateurs de BIG2; la forskoline, par exemple, augmente les niveaux d'AMPc, ce qui peut conduire à une activation accrue des protéines ARF médiée par BIG2. En outre, le phospholipide membranaire PIP2 sert à recruter les protéines ARF et BIG2 à la membrane plasmique, optimisant ainsi l'activité du GEF grâce à la proximité spatiale. Les ions métalliques comme Zn2+ peuvent provoquer des changements allostériques dans BIG2, améliorant son interaction avec les protéines ARF, tandis que les complexes Ca2+/calmoduline peuvent également augmenter la fonction GEF de BIG2 en favorisant les interactions avec les protéines ARF et en stabilisant ARF dans sa forme liée au GTP.

La complexité de la régulation de BIG2 est encore illustrée par les activateurs qui influencent indirectement la protéine par le biais des voies de signalisation en amont ou de la dynamique du cytosquelette. La toxine B de Clostridium difficile, par exemple, modifie le cytosquelette d'actine en inactivant les protéines Rho, ce qui peut entraîner une augmentation de l'activité de BIG2. L'oxyde nitrique, molécule de signalisation, peut potentialiser l'activité GEF de BIG2 par la S-nitrosylation des résidus cystéine sur les protéines BIG2 ou ARF, améliorant ainsi leur interaction. L'acide lysophosphatidique active les récepteurs couplés aux protéines G qui conduisent à l'activation de Rho et à des réarrangements du cytosquelette d'actine, facilitant indirectement l'activité de BIG2. L'utilisation d'un autre analogue du GTP, la guanosine 5'-O-(3-Thio)triphosphate, favorise également la fonction GEF de BIG2 en imitant l'état de l'ARF lié au GTP. Le facteur de croissance épidermique (EGF), en activant les récepteurs tyrosine kinases, déclenche des cascades de signalisation qui peuvent aboutir à l'activation de l'ARF, renforçant ainsi le rôle de BIG2 dans la facilitation de la charge en GTP des protéines de l'ARF. Collectivement, ces diverses molécules constituent les activateurs de BIG2, chacune contribuant au renforcement de l'activité GEF de BIG2 par le biais de divers mécanismes directs et indirects.