Inhibiteurs BC005561

Les inhibiteurs courants de BC005561 comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, l'actinomycine D CAS 50-76-0, l'α-amanitine CAS 23109-05-9, la camptothécine CAS 7689-03-4 et le triptolide CAS 38748-32-2.

Les inhibiteurs chimiques de la sous-unité 2like du complexe THO peuvent interférer avec sa fonction de différentes manières, principalement en entravant les processus en amont du traitement de l'ARNm. L'aphidicoline, par exemple, inhibe les ADN polymérases alpha et delta, qui sont essentielles à la réplication de l'ADN. Comme la sous-unité 2-like du complexe THO est impliquée dans le traitement des ARNm, la prévention de la réplication de l'ADN limite indirectement la capacité de la protéine à s'engager dans sa fonction normale en raison d'une réduction de la biogenèse des ARNm. De même, l'actinomycine D se lie étroitement à l'ADN et bloque la progression de l'ARN polymérase, interrompant ainsi la synthèse de l'ARN. Cette action entraîne une diminution des substrats de l'ARN sur lesquels la sous-unité 2 du complexe THO agirait normalement. L'alpha-amanitine cible spécifiquement l'ARN polymérase II, l'enzyme responsable de la synthèse de l'ARNm, réduisant ainsi la disponibilité des molécules d'ARNm à traiter par la sous-unité 2 du complexe THO.

Une autre série d'inhibiteurs, dont la camptothécine, l'étoposide et la β-lapachone, exercent leurs effets inhibiteurs en ciblant les enzymes impliquées dans le processus de transcription. La camptothécine et l'étoposide inhibent respectivement les ADN topoisomérases I et II, ce qui peut entraîner des lésions de l'ADN et un arrêt de l'élongation de la transcription. Cela diminuerait indirectement le rôle de la sous-unité 2-like du complexe THO en réduisant la transcription des ARNm qu'elle devrait normalement traiter. La β-lapachone perturbe l'activité de l'ARN polymérase II en induisant la production d'espèces réactives de l'oxygène, ce qui entraîne à nouveau une réduction de la synthèse de l'ARN. D'autres inhibiteurs, tels que le triptolide et le DrB, ciblent l'initiation et l'élongation de la transcription. Le triptolide se lie à une sous-unité du complexe TFIIH, tandis que le DrB entrave la capacité d'élongation de l'ARN polymérase II. Ces deux actions se traduisent par une diminution du nombre de molécules d'ARN naissant à traiter par la sous-unité 2 du complexe THO. La cordycépine, en étant incorporée dans l'ARN, met fin prématurément à l'élongation de l'ARNm, réduisant ainsi la production d'ARNm complets pour la sous-unité 2-like du complexe THO. La leptomycine B, bien qu'elle ne soit pas directement un inhibiteur de la transcription ou de la réplication de l'ADN, empêche l'exportation de molécules d'ARN du noyau en inhibant le récepteur du signal d'exportation nucléaire (NES), Crm1, ce qui pourrait altérer la fonction normale de la sous-unité 2-like du complexe THO dans le traitement de l'ARNm. Le flavopiridol et l'acide omnibétulinique, en inhibant respectivement les kinases cycline-dépendantes et l'ARN polymérase III, contribuent à la réduction globale du paysage transcriptionnel, influençant ainsi la quantité de substrats d'ARN disponibles pour la fonction de la sous-unité 2-like du complexe THO.