Inhibiteurs ASB-2

Les inhibiteurs courants de l'ASB-2 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le bortézomib CAS 179324-69-7, le carfilzomib CAS 868540-17-4, l'oprozomib CAS 935888-69-0 et l'ixazomib CAS 1072833-77-2.

Les inhibiteurs chimiques de l'ASB-2 agissent en entravant le système ubiquitine-protéasome (UPS), qui est essentiel pour la dégradation des protéines ciblées par l'ASB-2. Comme l'ASB-2 assure la médiation de l'ubiquitination des substrats destinés à la dégradation protéasomique, les inhibiteurs tels que le MG132, la lactacystine et le bortézomib entravent directement l'activité protéolytique du protéasome 26S. Le MG132 y parvient par une inhibition réversible, tandis que la Lactacystine et le Bortezomib, ce dernier également connu sous le nom de Velcade, se lient de manière irréversible au site catalytique du protéasome, bloquant ainsi la voie de dégradation nécessaire à la fonction de l'ASB-2. Le carfilzomib, l'oprozomib et le delanzomib sont également des inhibiteurs du protéasome, le carfilzomib et le delanzomib se liant de manière sélective et irréversible. Cette action entraîne l'accumulation de protéines ubiquitinées, annulant ainsi le rôle de l'ASB-2 dans le ciblage de ces protéines en vue de leur dégradation.

L'Ixazomib et le Marizomib, également connu sous le nom de Salinosporamide A, sont des inhibiteurs à petites molécules qui empêchent la dégradation des substrats protéiques ubiquitinés par le protéasome, inhibant ainsi davantage la fonction de l'ASB-2. Le marizomib est particulièrement puissant en raison de sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui garantit un large spectre d'inhibition. L'époxomicine, un autre produit naturel, perturbe l'activité du protéasome en s'y liant de manière irréversible, ce qui entraîne une accumulation de protéines marquées par l'ASB-2, inhibant ainsi efficacement le rôle de la protéine dans la protéolyse médiée par l'ubiquitine. Enfin, ONX 0914 cible l'immunoprotéasome, en particulier la sous-unité LMP7, qui peut indirectement inhiber l'ASB-2 en empêchant la dégradation des protéines liées à l'immunité que l'ASB-2 peut marquer pour l'ubiquitination. L'action collective de ces inhibiteurs du protéasome entraîne un blocage fonctionnel de la capacité de l'ASB-2 à faciliter la dégradation de ses cibles protéiques, entravant ainsi la fonction globale de la protéine au sein de l'UPS.